Informasi

Informasi apa yang dikodekan oleh sel bipolar?

Informasi apa yang dikodekan oleh sel bipolar?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Versi singkat: Saya tidak melihat informasi apa yang sebenarnya ditangkap oleh sel bipolar di pusat.

Lebih lama:

Sebenarnya, pertanyaannya dapat diperluas ke sel retina di pusat juga, tetapi saya akan fokus pada sel bipolar untuk saat ini.

Sel di tengah akan menyala ketika titik cahaya mengenai pusat bidang reseptifnya dan tidak menyentuh sekitarnya, di luar pusat adalah kebalikannya (cahaya di tengah bersifat penghambatan, surround bersifat rangsang).

Berikut ilustrasi yang terlalu disederhanakan yang saya buat, merah adalah hiperpolarisasi (bersemangat), biru adalah hipopolarisasi (terhambat). Mari kita berpura-pura bahwa efek sel horizontal telah terjadi, dan mengabaikan bidang reseptif yang tumpang tindih untuk kesederhanaan.

Jadi pertanyaan saya adalah, jika sel di luar pusat akan berguna untuk menyoroti kontras seperti tepi (seperti yang saya pahami, meskipun pada akhirnya tepi terdeteksi lebih jauh di dalam sel kompleks), untuk apa sel bipolar di pusat digunakan?

Dari sudut pandang saya, sepertinya mereka akan bagus untuk titik tunggal dalam cahaya yang cukup kecil untuk mengenai sejumlah kecil batang yang mencakup pusat bidang reseptif tetapi tidak mengenai sekelilingnya. Tapi kapan ini akan terjadi? Pusat bidang reseptif akan sangat kecil mengingat jumlah batang yang banyak, katakanlah fovea (walaupun, memang, mungkin sel-sel di pusat menjadi lebih penting di pinggiran?).

Satu sumber: http://thebrain.mcgill.ca/flash/a/a_02/a_02_cl/a_02_cl_vis/a_02_cl_vis.html


Tinjauan neuroscience alam terbaru pada sel bipolar mengatakan bahwa sel bipolar diklasifikasikan menjadi 13 (12 kerucut bipolar + 1 batang bipolar) jenis yang berbeda.

Tergantung pada polaritas respon cahayanya, sel bipolar dapat dikelompokkan menjadi sel ON dan OFF.

Menjawab pertanyaan Anda, untuk apa sel bipolar digunakan? Sel-sel bipolar ON sebagian besar mengalami depolarisasi pada permulaan cahaya dan berstratifikasi di lapisan Plexiform Dalam (ON).

Mengingat rod - rod jalur bipolar: Mata sensitif terhadap tingkat cahaya yang sangat rendah. Bayangkan Anda melihat bintang di malam hari. Karena jumlah foton yang mencapai lapisan retina akan sangat sedikit. Ini mencapai urutan beberapa reseptor foto batang (medan reseptif) & kemudian menyatu ke sel batang bipolar untuk pemrosesan sinyal yang efisien. Itu membuat penglihatan pada cahaya redup benar-benar menarik dan menjanjikan.

Dalam kasus dengan organisasi surround sentral, Ini adalah salah satu studi stimulus klasik yang telah dieksplorasi lebih lanjut secara rinci dengan berbagai rangsangan yang kompleks. Saya sarankan Anda untuk pergi melalui The Neuronal Organization of the Retina untuk lebih jelasnya.

Saya benar-benar pemula dalam bidang ilmu saraf visual. Mohon koreksi saya jika saya salah.

-Sathish


Sel Bipolar

Di dalam retina, sel bipolar bertindak sebagai kurir sinyal antara fotoreseptor yang bereaksi terhadap rangsangan cahaya dan sel ganglion yang membawa sinyal ini keluar dari mata dan masuk ke korteks. Disebut sel bipolar karena mereka memiliki dua ekstensi kutub yang menonjol dari ujung soma (badan sel) yang berlawanan. Salah satu ekstensi ini meluas ke arah fotoreseptor (menghubungkan ke batang ganda atau kerucut tunggal) sementara yang lain mengirimkan sinyal yang diproses ke punjung dendritik sel ganglion.

Setidaknya ada sembilan jenis morfologi sel kerucut bipolar (CB) dan satu jenis sel batang bipolar (RB) di retina mamalia. Mereka memiliki morfologi khas dari sel amakrin dan sel ganglion, ditandai dengan terminal akson varises di IPL.


Isi

Pengeditan Genetik

Etiologi gangguan bipolar tidak diketahui. Heritabilitas keseluruhan bipolar diperkirakan 79%-93%, dan kerabat tingkat pertama dari probands bipolar memiliki risiko relatif mengembangkan bipolar sekitar 7-10. Meskipun heritabilitasnya tinggi, tidak ada gen spesifik yang secara meyakinkan dikaitkan dengan bipolar, dan sejumlah hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan fakta ini. Hipotesis "varian langka umum poligenik" menunjukkan bahwa sejumlah besar gen pembawa risiko dibawa dalam suatu populasi, dan bahwa suatu penyakit bermanifestasi ketika seseorang memiliki jumlah gen yang cukup. Model "beberapa varian langka" menunjukkan bahwa beberapa gen yang langka dalam populasi mampu menyebabkan penyakit, dan membawa satu atau beberapa gen dapat menyebabkan penyakit. [6] Transmisi keluarga mania dan depresi sebagian besar tidak tergantung satu sama lain. Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa bipolar sebenarnya adalah dua kondisi biologis yang berbeda tetapi sangat komorbiditas. [7]

Sejumlah asosiasi luas genom telah dilaporkan, termasuk CACNA1C [8] dan ODZ4, dan TRANK1. [9] [10] [11] [12] [13] Lokus yang kurang konsisten dilaporkan termasuk ANK3 dan NCAN, ITIH1, ITIH3 dan NEK4. Tumpang tindih yang signifikan dengan skizofrenia telah dilaporkan di CACNA1C, ITIH, ANK3, dan ZNF804A. Tumpang tindih ini sesuai dengan pengamatan bahwa kerabat probands dengan skizofrenia berada pada risiko yang lebih tinggi untuk gangguan bipolar dan sebaliknya.

Mengingat hubungan antara kelainan bipolar dan sirkadian (seperti penurunan kebutuhan untuk tidur dan peningkatan latensi tidur), polimorfisme pada gen JAM telah diuji untuk hubungan, meskipun temuan tidak konsisten, [6] dan satu analisis meta telah melaporkan tidak ada hubungan. dengan gangguan bipolar atau depresi mayor. [14] Gen sirkadian lain yang terkait dengan bipolar pada ambang signifikansi santai termasuk ARTNL, RORB, dan DEC1. [15] Satu analisis meta melaporkan hubungan yang signifikan dari alel pendek transporter serotonin, meskipun penelitian ini khusus untuk populasi Eropa. [16] Dua polimorfisme pada gen triptofan hidroksilase 2 telah dikaitkan dengan gangguan bipolar. [17] NFIA telah dikaitkan dengan pola musiman mania. [18]

Satu SNP tertentu yang terletak di CACNA1C yang memberikan risiko gangguan bipolar juga dikaitkan dengan peningkatan ekspresi mRNA CACNA1C di korteks prefrontal, dan peningkatan ekspresi saluran kalsium dalam neuron yang dibuat dari sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi pasien. [19]

Tidak ada hubungan yang signifikan untuk alel BDNF Val66Met dan gangguan bipolar, kecuali mungkin dalam subkelompok kasus bipolar II, [20] dan bunuh diri. [21]

Karena temuan yang tidak konsisten di GWAS, beberapa penelitian telah melakukan pendekatan untuk menganalisis SNP dalam jalur biologis. Jalur pensinyalan yang secara tradisional terkait dengan gangguan bipolar yang telah didukung oleh penelitian ini termasuk pensinyalan CRH, pensinyalan -adrenergik jantung, pensinyalan fosfolipase C, pensinyalan reseptor glutamat, [22] pensinyalan hipertrofi jantung, pensinyalan Wnt, pensinyalan takik, [23] dan endotelin 1 sinyal. Dari 16 gen yang diidentifikasi dalam jalur ini, tiga ditemukan disregulasi di bagian korteks prefrontal dorsolateral otak dalam studi post-mortem, CACNA1C, GNG2, dan ITPR2. [24]

Usia ayah yang lanjut telah dikaitkan dengan kemungkinan peningkatan gangguan bipolar pada keturunannya, konsisten dengan hipotesis peningkatan mutasi genetik baru. [25]

Sunting Lingkungan

Episode manik dapat dihasilkan oleh kurang tidur pada sekitar 30% orang dengan bipolar. Meskipun tidak semua orang dengan bipolar menunjukkan gejala afektif musiman, ini adalah fitur yang dilaporkan secara konsisten yang mendukung teori disfungsi sirkadian pada penderita bipolar. [26]

Faktor risiko untuk bipolar termasuk komplikasi kebidanan, penyalahgunaan, penggunaan narkoba, dan stresor kehidupan utama. [27]

"Model kindling" dari gangguan mood menunjukkan bahwa stresor lingkungan utama memicu episode mood awal, tetapi saat episode mood terjadi, pemicu yang lebih lemah dan lebih lemah dapat memicu episode afektif. Model ini awalnya dibuat untuk epilepsi, untuk menjelaskan mengapa stimulasi listrik yang lebih lemah dan lebih lemah diperlukan untuk menimbulkan kejang saat penyakit berkembang. Sementara kesejajaran telah ditarik antara gangguan bipolar dan epilepsi, mendukung hipotesis kindling, [28] model ini umumnya tidak didukung oleh penelitian yang secara langsung menilainya pada subyek bipolar. [26]

Gangguan neurologis Sunting

Mania terjadi sekunder untuk kondisi neurologis antara tingkat 2% sampai 30%. Mania paling sering terlihat pada lesi sisi kanan, lesi yang memutus korteks prefrontal, atau lesi rangsang di hemisfer kiri. [29]

Model neurobiologis dan neuroanatomi Sunting

Lokus utama neuroimaging dan temuan neuropatologis dalam bipolar telah diusulkan untuk merupakan disfungsi dalam jaringan "visceromotor", terdiri dari mPFC, anterior cingulate cortex (ACC), orbitofrontal cortex (OFC), hippocampus, amigdala, hipotalamus, striatum dan thalamus . [31]

Sebuah model neuroanatomi fungsional yang dihasilkan oleh kelompok kerja yang dipimpin oleh Stephen M. Strakowski menyimpulkan bahwa bipolar ditandai dengan berkurangnya konektivitas, karena pemangkasan atau perkembangan yang tidak normal, di jaringan prefrontal-striatal-pallidal-thalamic-limbic yang mengarah ke respons emosional yang tidak teratur. Model ini didukung oleh sejumlah temuan neuroimaging umum. Disregulasi struktur limbik dibuktikan oleh fakta bahwa hiperaktivitas di amigdala sebagai respons terhadap rangsangan wajah telah dilaporkan secara konsisten pada mania. [32] Sementara hiperaktivitas amigdala bukanlah temuan yang seragam, sejumlah tantangan metodologis dapat menjelaskan perbedaan. Karena sebagian besar penelitian menggunakan fMRI untuk mengukur sinyal ketergantungan tingkat oksigen darah, aktivitas awal yang berlebihan dapat menghasilkan temuan nol karena analisis pengurangan. Selain itu, desain penelitian yang heterogen dapat menutupi hiperaktivitas yang konsisten terhadap rangsangan tertentu. Terlepas dari arah kelainan amigdala, karena amigdala memainkan peran sentral dalam sistem emosional, temuan ini mendukung sirkuit emosional disfungsional dalam bipolar. Penurunan umum dalam aktivitas korteks prefrontal ventrolateral diamati pada bipolar, dan dilateralisasi sehubungan dengan suasana hati (yaitu, depresi kiri, mania kanan), dan mungkin mendasari kelainan amigdala. ACC dorsal biasanya kurang aktif pada bipolar, dan umumnya terlibat dalam fungsi kognitif, sedangkan ACC ventral hiperaktif dan terlibat dalam fungsi emosional. Gabungan, kelainan ini mendukung jaringan limbik prefrontal-striatal-pallidial-thalamic yang mendasari disfungsi dalam regulasi emosional pada gangguan bipolar. [33] Strakowski, bersama dengan DelBello dan Adler telah mengajukan model disfungsi "anterior limbic" pada gangguan bipolar di sejumlah makalah. [34] [35] [36] [37] [38]

Green at al 2007 menyarankan model gangguan bipolar berdasarkan konvergensi pemrosesan kognitif dan emosional pada struktur tertentu. Misalnya, dACC dan sgACC secara kognitif dikaitkan dengan gangguan penghambatan respons emosional dan pemantauan diri, yang dapat diterjemahkan menjadi rangsangan emosional yang memiliki dampak berlebihan pada suasana hati. Defisit dalam memori kerja yang terkait dengan fungsi dlPFC abnormal juga dapat menyebabkan gangguan kemampuan untuk mewakili rangsangan emosional, dan oleh karena itu gangguan kemampuan untuk menilai kembali rangsangan emosional. Disfungsi di amigdala dan striatum telah dikaitkan dengan bias atensi, dan dapat mewakili mekanisme bottom-up dari pemrosesan emosional yang disfungsional. [39]

pirang dkk. mengusulkan model yang berpusat pada disfungsi dalam sistem "paralimbik amigdala-anterior". Model ini didasarkan pada kelainan fungsional dan struktural yang konsisten di korteks prefrontal ventral dan amigdala. Model ini juga mengusulkan komponen perkembangan gangguan bipolar, di mana kelainan limbik hadir sejak dini, tetapi kelainan rostral prefrontal berkembang kemudian dalam perjalanan. Pentingnya disfungsi limbik di awal perkembangan disorot oleh pengamatan bahwa lesi amigdala di awal masa dewasa menghasilkan kelainan emosional yang tidak ada pada orang yang mengalami kerusakan amigdala di masa dewasa. [40]

Sekuele kejang lateral yang mirip dengan bipolar telah dilaporkan pada orang dengan kejang lobus temporal mesial, dan memberikan dukungan untuk hipotesis tentang bipolar. [41] Pengamatan ini mengarah pada percobaan pertama dengan antikonvulsan pada bipolar, yang efektif dalam menstabilkan suasana hati. Studi melaporkan pengurangan penanda interneuron penghambatan post-mortem menghubungkan analogi dengan epilepsi dengan kemungkinan pengurangan aktivitas penghambatan di sirkuit emosional. [40] Tumpang tindih dengan epilepsi meluas untuk memasukkan kelainan dalam sinyal intraseluler, biokimia di hipokampus dan korteks prefrontal, dan struktur dan fungsi amigdala. [42]

Fenomenologi dan neuroanatomi mania sekunder akibat gangguan neurologis konsisten dengan temuan pada mania primer dan gangguan bipolar. Sementara keragaman lesi dan kesulitan dalam mengesampingkan kondisi kejiwaan pramorbid membatasi kesimpulan yang dapat ditarik, sejumlah temuan cukup konsisten. Secara struktural, mania sekunder berhubungan dengan lesi destruktif yang cenderung terjadi di hemisfer kanan, terutama korteks frontal, lobus temporal mesial, dan ganglia basalis. Secara fungsional hiperaktif di ganglia basal kiri dan struktur subkortikal, dan hipoaktivitas di korteks prefrontal dan basotemporal ventral kanan telah dilaporkan dalam kasus mania sekunder. Penghancuran belahan kanan atau area frontal dihipotesiskan menyebabkan pergeseran ke pemrosesan hadiah sisi kiri atau subkortikal yang berlebihan. [29]

John O. Brooks III mengajukan model gangguan bipolar yang melibatkan disregulasi sirkuit yang disebut "sistem kortikolimbik". Model ini didasarkan pada pengamatan yang kurang lebih konsisten tentang penurunan aktivitas di mOFC, vlPFC, dan dlPFC, serta pengamatan yang kurang lebih konsisten tentang peningkatan aktivitas di amigdala, gyrus parahippocampal, vermis serebelum, korteks temporal anterior, sgACC, dan AC. Pola aktivitas abnormal ini diduga berkontribusi terhadap gangguan proses kognitif dan afektif pada gangguan bipolar. [43]

Neurokognisi Sunting

Selama episode mood akut, orang dengan bipolar menunjukkan bias pemrosesan mood yang kongruen. Pasien depresi lebih cepat bereaksi terhadap rangsangan bervalensi negatif, sedangkan pasien manik lebih cepat bereaksi terhadap rangsangan bervalensi positif. [44] Episode mood akut juga terkait dengan kelainan kongruen selama tugas pengambilan keputusan. Bipolar depresi dikaitkan dengan respons konservatif, sedangkan bipolar manik dikaitkan dengan respons liberal. Baik depresi maupun mania dikaitkan dengan gangguan kognitif yang serupa dan luas, termasuk pada tes perhatian, kecepatan pemrosesan, memori kerja, fungsi eksekutif, dan waktu reaksi. [45]

Secara klinis, mania ditandai dengan pengeluaran yang berlebihan, penilaian yang buruk, dan ucapan dan perilaku yang tidak pantas. Kongruen dengan ini, mania terkait impulsif pada tugas Go-No Go, defisit dalam pengambilan keputusan emosional, penalaran probabilistik yang buruk, gangguan kemampuan pada tugas kinerja terus menerus, mengatur pergeseran, dan perencanaan. Fenomenologi klinis dan defisit neurokognitif serupa dengan yang terlihat pada pasien dengan kerusakan pada korteks orbitofrontal (OFC), yang telah dilaporkan dalam studi neuroimaging fungsional menjadi abnormal pada mania bipolar. Secara khusus, penurunan aliran darah ke OFC lateral telah dilaporkan, dan mungkin mencerminkan disfungsi yang mengarah pada defisit neurokognitif. [46]

Dalam lingkungan baru, baik bipolar manik dan bipolar euthymic orang menunjukkan peningkatan aktivitas, eksplorasi dan gerakan linier yang lebih besar dari kontrol, orang dengan ADHD dan orang dengan skizofrenia. Menggunakan pola perilaku ini dalam studi "translasi terbalik", kelainan perilaku ini telah dikaitkan dengan hipotesis cholinergic-aminergic, yang mendalilkan peningkatan pensinyalan dopaminergik pada mania. Mengurangi fungsi DAT menggunakan cara farmakologis atau genetik menghasilkan pola perilaku yang serupa pada model hewan. Data farmakologis konsisten dengan disfungsi dopamin pada bipolar karena beberapa penelitian telah melaporkan hipersensitivitas terhadap stimulan (namun, beberapa penelitian telah menemukan bahwa stimulan secara efektif melemahkan perilaku manik, dan komorbid ADHD dan bipolar secara efektif diobati dengan stimulan), [47] dan mekanisme obat antimanik mungkin melibatkan pelemahan pensinyalan dopamin. [48]

Hipersensitivitas sistem penghargaan konsisten di seluruh keadaan suasana hati dalam bipolar, dan terbukti dalam prodrom. Peningkatan perilaku yang diarahkan pada tujuan, pengambilan risiko, [49] emosi positif dalam menanggapi penghargaan, penetapan tujuan yang ambisius dan ketidakfleksibelan dalam perilaku yang diarahkan pada tujuan hadir dalam euthymia. Studi neuroimaging konsisten dengan hipersensitivitas sifat dalam sistem penghargaan, karena mania dan depresi dikaitkan dengan peningkatan aktivitas istirahat di striatum, dan peningkatan aktivitas di striatum dan OFC selama pemrosesan emosional, penerimaan hadiah, dan antisipasi hadiah. [50] Peningkatan aktivitas di striatum dan OFC juga telah dilaporkan pada euthymia selama antisipasi dan penerimaan hadiah, meskipun temuan ini sangat tidak konsisten. [51] Kelainan ini mungkin terkait dengan disfungsi ritme sirkadian pada bipolar, termasuk peningkatan latensi tidur, preferensi malam dan kualitas tidur yang buruk, karena sistem saraf yang bertanggung jawab untuk kedua proses tersebut secara fungsional terkait. [50] Beberapa baris bukti menunjukkan bahwa peningkatan pensinyalan dopamin, mungkin karena berkurangnya fungsionalitas dalam DAT, mendasari kelainan pada fungsi penghargaan. Obat dopaminergik seperti L-DOPA dapat memicu mania, dan obat yang melemahkan sinyal dopaminergik secara ekstraseluler (antipsikotik) dan intraseluler (lithium) dapat berkhasiat dalam mengobati mania. Sementara sejumlah besar bukti translasi ada untuk mendukung hipofungsi DAT, bukti in vivo terbatas pada satu studi yang melaporkan pengurangan ikatan DAT di berekor. [52]

Neuroimaging Sunting

Sunting Struktural

Dalam tinjauan neuroimaging struktural pada gangguan bipolar, Strakowski mengusulkan disfungsi dalam jaringan emosional berulang yang disebut "jaringan limbik anterior", yang terdiri dari thalamus, globus pallidus, striatum, vlPFC, vmPFC, ACC, amigdala, dlPFC, dan vermis serebelum. Studi pencitraan struktural sering menemukan kelainan di daerah ini yang diduga terlibat dalam fungsi emosional dan kognitif yang terganggu pada gangguan bipolar. Misalnya, sementara studi neuroimaging struktural tidak selalu menemukan volume PFC abnormal pada gangguan bipolar, ketika ditemukan, volume PFC berkurang. Selanjutnya, pengurangan volume PFC dikaitkan dengan defisit penghambatan respons dan durasi penyakit.Ketika PFC pada umumnya tidak diperiksa dan fokusnya dipersempit ke OFC/vPFC, hasil pengurangan yang diamati lebih konsisten, meskipun tidak pada remaja bipolar. Volume sgACC diamati berkurang tidak hanya pada gangguan bipolar, tetapi juga pada gangguan unipolar, serta orang-orang dengan riwayat keluarga gangguan afektif. Pembesaran striatum dan globus pallidus umumnya ditemukan, dan meskipun beberapa penelitian gagal untuk mengamati hal ini, setidaknya satu penelitian telah melaporkan tidak ada kelainan volumetrik tetapi morfometrik halus. [38]

Studi neuroimaging struktural secara konsisten melaporkan peningkatan frekuensi hiperintensitas materi putih pada orang dengan bipolar. Namun, apakah lesi memainkan peran penyebab tidak diketahui. Ada kemungkinan bahwa mereka adalah akibat dari faktor sekunder, seperti proses yang mendasari peningkatan risiko penyakit kardiovaskular pada bipolar. Di sisi lain, pengamatan penurunan integritas materi putih di daerah frontal-subkortikal memungkinkan hiperintensitas ini memainkan peran disfungsi antara daerah limbik dan kortikal. Volume dan morfologi otak global normal pada bipolar. Defisit regional dalam volume telah dilaporkan di daerah prefrontal ventrolateral dan dorsolateral. Berdasarkan hal ini, telah disarankan bahwa regulasi limbik yang dikurangi oleh daerah prefrontal berperan dalam bipolar. Temuan yang berhubungan dengan volume ganglia basalis tidak konsisten.

Dalam kontrol yang sehat, volume amigdala berbanding terbalik dengan usia. Hubungan ini terbalik pada gangguan bipolar, [54] dan analisis meta telah menemukan pengurangan volume amigdala pada gangguan bipolar pediatrik, dan peningkatan volume amigdala di masa dewasa. [55] [56] Ini dihipotesiskan untuk mencerminkan perkembangan amigdala yang abnormal, mungkin melibatkan gangguan pemangkasan sinaptik, meskipun ini mungkin mencerminkan efek pengobatan atau kompensasi yaitu, kelainan ini mungkin tidak terlibat dalam mekanisme bipolar, dan mungkin merupakan konsekuensi. [57]

Analisis meta 2016 melaporkan bahwa gangguan bipolar dikaitkan dengan pengurangan materi abu-abu secara bilateral di ACC, vmPFC, dan insula yang meluas ke lobus temporal. Jika dibandingkan dengan pengurangan materi abu-abu pada depresi unipolar, tumpang tindih yang signifikan terjadi di daerah prefrontal insular dan medial. Meskipun depresi unipolar dikaitkan dengan pengurangan sebagian besar ventral dan sebagian besar wilayah dorsal mPFC dan bipolar dengan wilayah dekat genu corpus callosum, tumpang tindih masih signifikan secara statistik. [58] Mirip dengan tumpang tindih dengan depresi berat, tumpang tindih yang signifikan dari gangguan bipolar dengan skizofrenia dalam pengurangan volume materi abu-abu terjadi di korteks cingulate anterior, korteks prefrontal medial, korteks prefrontal lateral dan insula bilateral. [59]

Sebuah analisis meta 2010 tentang perbedaan volume materi abu-abu regional antara kontrol dan gangguan bipolar melaporkan pengurangan bilateral di korteks frontal inferior dan insula, yang meluas lebih menonjol di sisi kanan untuk memasukkan gyrus precentral, serta pengurangan materi abu-abu di pregenual. korteks cingulate anterior (BA24) dan korteks cingulate anterior (BA32). [60] Satu analisis meta melaporkan pembesaran ventrikel lateral dan globus pallidus, serta pengurangan volume hipokampus dan luas penampang corpus callosum. [61] Analisis meta lain melaporkan peningkatan serupa volume globus pallidus dan ventrikel lateral, serta peningkatan volume amigdala relatif terhadap orang dengan skizofrenia. [62] Pengurangan juga telah dilaporkan di gyrus frontal inferior kanan, insula, pars triangularis, pars opercularis, dan gyrus temporal tengah dan superior. [63] Neuroimaging struktural pada orang yang rentan terhadap gangguan bipolar (yaitu, memiliki sejumlah kerabat dengan gangguan bipolar) telah menghasilkan beberapa hasil yang konsisten. Abnormalitas yang konsisten pada kerabat tingkat pertama orang dewasa meliputi volume korteks insular yang lebih besar, sementara keturunannya menunjukkan peningkatan volume girus frontal inferior kanan. [64]

Kelompok kerja gangguan bipolar ENIGMA melaporkan penipisan kortikal di Pars opercularis kiri (BA44-inferior frontal gyrus), fusiform gyrus kiri, korteks frontal tengah rostral kiri, korteks parietal inferior kanan, bersama dengan peningkatan korteks entorhinal kanan. Durasi penyakit dikaitkan dengan pengurangan bilateral di gyrus pericalcarine, cingulate anterior rostral kiri dan cuneus kanan, bersama dengan peningkatan korteks entorhinal kanan. Pengobatan dengan lithium dikaitkan dengan peningkatan ketebalan kortikal bilateral di girus parietal superior, girus parasentral kiri, dan lobulus parasentral kiri. Riwayat psikosis dikaitkan dengan berkurangnya luas permukaan di kutub frontal kanan. [53] Studi lain tentang kelainan subkortikal oleh kelompok penelitian yang sama melaporkan pengurangan hipokampus, amigdala, dan talamus, bersama dengan pembesaran ventrikel. [65]

Satu analisis meta melaporkan bahwa ketika mengoreksi pengobatan lithium, yang dikaitkan dengan peningkatan volume hipokampus, orang dengan bipolar menunjukkan penurunan volume hipokampus. [66]

Materi putih berkurang di korpus kalosum posterior, daerah yang berdekatan dengan cingulate anterior, radiasi optik kiri, dan saluran longitudinal superior kanan, dan meningkat di otak kecil dan inti lentiform. [67]

Pengeditan Fungsional

Studi memeriksa aliran darah istirahat, atau metabolisme umumnya mengamati kelainan tergantung pada keadaan suasana hati. Depresi bipolar umumnya dikaitkan dengan hipometabolisme dlPFC dan mOFC. Asosiasi yang kurang konsisten termasuk penurunan metabolisme korteks temporal, peningkatan metabolisme limbik dan penurunan metabolisme ACC. Mania juga berhubungan dengan hipometabolisme dlPFC dan OFC. Hipermetabolisme limbik lebih konsisten daripada depresi bipolar, tetapi kualitas studi secara keseluruhan rendah karena keterbatasan yang terkait dengan neuroimaging pada pasien manik akut. [69] Tinjauan lain melaporkan bahwa mania umumnya dikaitkan dengan hipoaktivasi frontal/ventral, sedangkan depresi umumnya dikaitkan dengan kebalikannya. Sebuah derajat lateralisasi berkaitan dengan kelainan telah dilaporkan, dengan mania yang berhubungan dengan belahan kanan, dan depresi kiri. Kelainan sifat pada pasien euthymic telah diamati, termasuk hipoaktivitas di korteks prefrontal ventral, dan hiperaktivitas di amigdala. [70]

Selama tugas kognitif atau emosional, studi neuroimaging fungsional, secara konsisten menemukan hiperaktivasi ganglia basal, amigdala, dan talamus. Abnormalitas prefrontal kurang konsisten dilaporkan, meskipun hiperaktivasi di korteks prefrontal ventral merupakan temuan yang cukup konsisten. [71] Hiperaktivitas di amigdala dan hipoaktivitas di korteks prefrontal medial dan ventral selama paparan rangsangan emosional telah ditafsirkan sebagai mencerminkan disfungsi dalam sirkuit regulasi emosional. Peningkatan konektivitas efektif antara amigdala dan korteks orbitofrontal, dan peningkatan respons striatal selama tugas penghargaan telah ditafsirkan sebagai respons hiper dalam emosi positif dan sirkuit penghargaan. Aktivitas abnormal di sirkuit ini telah diamati dalam tugas-tugas non-emosional, dan sesuai dengan perubahan materi abu-abu dan putih di sirkuit ini. [72] Respon saraf selama tugas penghargaan membedakan depresi unipolar dari depresi bipolar, dengan yang pertama dikaitkan dengan berkurangnya respons saraf dan yang terakhir dikaitkan dengan peningkatan respons saraf. [73] Analisis meta ALE dari neuroimaging fungsional yang membandingkan orang dewasa dan remaja menemukan tingkat hiperaktif yang lebih besar di girus frontal inferior dan precuneus, serta tingkat hipoaktivitas yang lebih besar di korteks cingulate anterior pada remaja dibandingkan dengan orang dewasa [74]

Terlepas dari keadaan suasana hati, selama tugas penghambatan respons, orang dengan gangguan bipolar melemahkan girus frontal inferior kanan. Perubahan spesifik pada euthymia termasuk hiperaktivasi di girus temporal superior kiri dan hipoaktivasi di ganglia basal, dan perubahan khusus untuk mania termasuk hiperaktivasi di ganglia basal. [75] Sebuah analisis meta studi fMRI melaporkan underactivations di gyrus frontal inferior dan putamen dan hyperactivation dari parahippocampus, hippocampus, dan amigdala. Kelainan spesifik negara dilaporkan untuk mania dan euthymia. Selama mania, hipoaktivasi signifikan pada girus frontal inferior, sementara euthymia dikaitkan dengan hipoaktivasi girus lingual dan hiperaktivasi amigdala. [68]

Sebuah analisis meta menggunakan wilayah yang diminati (sebagai lawan dari pemetaan parametrik statistik) analisis melaporkan kelainan di seluruh paradigma untuk subjek euthymic, depresi, dan manik. Pada mania bipolar, penurunan aktivitas dilaporkan di gyri frontal superior, tengah, dan inferior, sementara peningkatan aktivitas dilaporkan di gyri parahippocampal, temporal superior, temporal tengah, dan temporal inferior. Pada depresi bipolar, penurunan aktivitas dilaporkan di sgACC, ACC, dan gyrus frontal tengah. Dalam euthymia, aktivitas yang berkurang dilaporkan di dlPFC, vlPFC, dan ACC, sementara peningkatan aktivitas dilaporkan di amigdala. Selama penelitian yang meneliti respons terhadap wajah emosional, mania dan euthymia dilaporkan terkait dengan peningkatan aktivitas amigdala. [76]

Perkiraan kemungkinan aktivasi analisis meta studi bipolar yang menggunakan paradigma yang melibatkan emosi wajah melaporkan sejumlah peningkatan dan penurunan aktivasi dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Peningkatan aktivitas dilaporkan di gyrus parahippocampal, putamen, dan inti pulvinar, sementara aktivitas yang berkurang dilaporkan secara bilateral di gyrus frontal inferior. Dibandingkan dengan gangguan depresi mayor, pasien bipolar mengaktifkan vACC, nukleus pulvinar, dan parahippocampus gyrus/amygdala secara berlebihan ke tingkat yang lebih tinggi, sementara dACC kurang aktif. Subjek bipolar mengaktifkan parahippocampus untuk ekspresi takut dan bahagia, sedangkan caudate dan putamen masing-masing terlalu aktif untuk kebahagiaan dan ketakutan. Subjek bipolar juga menonaktifkan ACC untuk ekspresi ketakutan dan bahagia, sedangkan IFG hanya dinonaktifkan untuk ekspresi ketakutan. Hasil ini ditafsirkan sebagai mencerminkan peningkatan keterlibatan dengan rangsangan emosional yang menonjol pada gangguan bipolar. [77]

Gejala spesifik telah dikaitkan dengan berbagai kelainan neuroimaging pada gangguan bipolar, serta skizofrenia. Distorsi realitas, disorganisasi, dan kemiskinan psikomotor telah dikaitkan dengan daerah prefrontal, talamus, dan striatal pada skizofrenia dan bipolar (Tabel 1). [78]

  • Hipofungsi di korteks prefrontal ventrolateral (vlPFC)
  • Hipofungsi di korteks prefrontal medial (mPFC)/ACC
  • Hipofungsi di korteks prefrontal medial (mPFC)
  • Hipofungsi di korteks prefrontal dorsolateral (dlPFC)
  • Hipofungsi di otak kecil
  • Hipofungsi di insula
  • Hipofungsi di korteks temporal
  • Kelainan fungsional di daerah prefrontal dan thalamic
  • Materi abu-abu berkurang di daerah perisylvian dan thalamic
  • Hipofungsi amigdala, mPFC, dan hippocampus/parahippocampus
  • Kelainan fungsional pada vlPFC dan striatum ventral
  • Materi abu-abu berkurang di vlPFC, mPFC, dan dlPFC
  • Berkurangnya materi abu-abu di striatum, thalamus, amigdala, dan korteks temporal

Korteks frontal Sunting

Berbagai wilayah ACC telah dipelajari dalam literatur, dengan bagian subgenual (sgACC) dan rostral (rACC) sebagian besar dipisahkan. Volume materi abu-abu di sgACC telah, meskipun dengan beberapa pengecualian, ditemukan berkurang dalam bipolar. Seiring dengan ini, bipolar dikaitkan dengan peningkatan aliran darah di sgACC yang menjadi normal dengan pengobatan. Kongruen dengan kelainan ini adalah pengurangan sel glial diamati dalam studi post mortem, dan mengurangi integritas materi putih mungkin melibatkan ketidakseimbangan hemisfer. Temuan dalam rACC sebagian besar sama dengan sgACC (GM berkurang, metabolisme meningkat), meskipun lebih banyak penelitian telah dilakukan pada ekspresi protein dan morfologi neuron. rACC menunjukkan penurunan ekspresi protein terkait NMDA, kainate dan GABA. Temuan ini mungkin mengkompensasi peningkatan aferen glutaminergik, dibuktikan dengan peningkatan Glx dalam studi MRS. Satu studi VBM melaporkan pengurangan materi abu-abu di dACC. Hasil yang tidak konsisten telah ditemukan selama neuroimaging fungsional dari tugas kognitif, dengan penurunan dan peningkatan aktivasi yang diamati. Penurunan volume neuron dan peningkatan kepadatan saraf yang kongruen telah ditemukan di dACC. Pengurangan ekspresi penanda konektivitas saraf telah dilaporkan (misalnya synaptophysin, GAP-43), yang sesuai dengan konektivitas struktural abnormal yang diamati di wilayah tersebut. [79]

Korteks orbitofrontal menunjukkan pengurangan materi abu-abu, aktivitas fungsional, GAD67 mRNA, volume neuron di lapisan I, dan integritas mikro pada orang dengan bipolar.

Meskipun peran keadaan suasana hati akut tidak diketahui, volume materi abu-abu umumnya dilaporkan berkurang dalam dlPFC, bersama dengan sinyal fungsional yang ditimbulkan oleh istirahat dan tugas. Sinyal mielinisasi dan kepadatan neuron GABAegic juga berkurang di dlPFC, terutama di lapisan II-V. [80]

Neurokimia Sunting

Spektroskopi resonansi magnetik Sunting

Peningkatan gabungan glutamin dan glutamat (Glx) telah diamati secara global, terlepas dari status pengobatan. [81] Peningkatan Glx telah dikaitkan dengan negatif ketidakcocokan frontal berkurang, ditafsirkan sebagai disfungsi dalam pensinyalan NMDA. [82] Tingkat N-asetil aspartat di ganglia basalis berkurang pada gangguan bipolar, dan cenderung meningkat di korteks prefrontal dorsolateral. Rasio NAA terhadap kreatin berkurang di hipokampus. [83]

Satu tinjauan studi spektroskopi resonansi magnetik melaporkan peningkatan kolin di ganglia basal, dan cingulate serta penurunan NAA di dlPFC dan hippocampus. Temuan spesifik negara dilaporkan termasuk peningkatan fosfomonoester selama keadaan mood akut, dan pengurangan inositol dengan pengobatan. [84] Tinjauan lain melaporkan kelainan inositol di ganglia basal, dan daerah frontal, temporal dan cingulate. [85] Temuan kecenderungan peningkatan konsentrasi NAA di dlPFC mungkin karena status pengobatan, karena pengobatan dengan lithium atau valproate telah dicatat mengarah pada temuan nol, atau bahkan peningkatan kadar NAA di korteks frontal. Pada populasi yang tidak diberi obat, penurunan NAA secara konsisten ditemukan di korteks prefrontal, khususnya dlPFC. [86]

Satu analisis meta melaporkan tidak ada perubahan dalam MRS yang diukur GABA pada gangguan bipolar. [87]

Sunting Monoamina

Berbagai hipotesis terkait dengan monoamina telah diajukan. Hipotesis amina biogenik mengemukakan disregulasi umum monoamina yang mendasari gangguan bipolar dan afektif. Hipotesis keseimbangan adrenergik kolinergik menyatakan bahwa peningkatan rasio aktivitas kolinergik relatif terhadap pensinyalan adrenergik mendasari depresi, sementara peningkatan pensinyalan adrenergik relatif terhadap pensinyalan kolinergik mendasari mania. Hipotesis permisif menunjukkan bahwa serotonin diperlukan tetapi tidak cukup untuk gejala afektif, dan penurunan tonus serotonergik umum terjadi pada depresi dan mania. [88]

Studi tentang potensi pengikatan reseptor dopamin D2 dan transporter dopamin tidak konsisten tetapi potensi pengikatan reseptor dopamin D1 telah diamati menurun. Obat yang melepaskan dopamin menghasilkan efek yang mirip dengan mania, menyebabkan beberapa orang berhipotesis bahwa mania melibatkan peningkatan pensinyalan katekolaminergik. Dopamin juga telah terlibat melalui studi "translasi terbalik" genetik yang menunjukkan hubungan antara penurunan fungsi DAT dan gejala manik. Potensi pengikatan reseptor muskarinik berkurang in vivo selama depresi, serta dalam studi post mortem, mendukung hipotesis keseimbangan aminergik kolinergik. [89]

Peran monoamina dalam bipolar telah dipelajari menggunakan metabolit neurotransmitter. Penurunan konsentrasi asam homovanillic, metabolit utama dopamin, dalam cairan serebrospinal (CSF) orang dengan depresi dilaporkan secara konsisten. Temuan ini terkait dengan keterbelakangan psikomotor dan anhedonia. Selanjutnya, penyakit parkinson dikaitkan dengan tingkat depresi yang tinggi, dan satu studi kasus telah melaporkan penghapusan gejala parkinson selama episode manik. Potensi pengikatan VMAT2 juga meningkat pada pasien bipolar I dengan riwayat psikosis, meskipun temuan ini tidak konsisten dengan temuan bahwa valproat meningkatkan ekspresi VMAT2 pada hewan pengerat. [90] Satu studi tentang pengikatan DAT pada orang depresi akut dengan bipolar melaporkan pengurangan berekor tetapi tidak putamen. [91]

Studi metabolit primer serotonin 5-HIAA tidak konsisten, [92] meskipun bukti terbatas menunjukkan penurunan sinyal serotonin sentral pada subkelompok pasien agresif atau bunuh diri. [90] Studi yang menilai potensi pengikatan transporter serotonin atau reseptor serotonin juga tidak konsisten, tetapi umumnya mengarah pada pensinyalan serotonin yang abnormal. [93] Satu studi melaporkan peningkatan pengikatan SERT di insula, mPFC, ACC dan thalamus, dan penurunan pengikatan SERT di inti raphe pada depresi bipolar akut. [91] Serotonin mungkin memainkan peran dalam mania dengan meningkatkan arti-penting rangsangan yang berhubungan dengan hadiah. [94]

Satu lagi bukti yang menunjukkan peran monoamina dalam bipolar adalah proses sakelar afektif terkait antidepresan. Inhibitor reuptake serotonin selektif dan lebih sering, antidepresan trisiklik dikaitkan dengan antara 10% -70% risiko peralihan afektif dari depresi ke mania atau hipomania, tergantung pada kriteria yang digunakan. Hubungan yang lebih kuat antara TCA dan sakelar afektif, yang bertentangan dengan obat yang lebih selektif, telah ditafsirkan sebagai menunjukkan bahwa gangguan yang lebih luas dalam sistem monoamina dikaitkan dengan peralihan suasana hati yang lebih sering. [95]

Sumbu adrenal hipofisis hipotalamus

Gangguan bipolar dikaitkan dengan peningkatan basal dan deksametason menimbulkan kortisol dan hormon adrenokortikotropik (ACTH). Kelainan ini sangat menonjol pada mania, dan berbanding terbalik dengan penggunaan antipsikotik. [96] Insiden gejala kejiwaan yang terkait dengan kortikosteroid adalah antara 6% dan 32%. Kortikosteroid dapat memicu mania, mendukung peran aksis HPA dalam episode afektif.[95] Pengukuran dari kortisol urin versus kortisol saliva telah bertentangan, dengan satu penelitian sebelumnya menyimpulkan bahwa hiperaktivitas HPA adalah penanda sifat, sementara penelitian terakhir menyimpulkan bahwa tidak ada perbedaan dalam aktivitas HPA dalam remisi. [97] Pengukuran pada pagi hari dianggap lebih sensitif karena respons kebangkitan kortisol. Studi umumnya lebih konsisten, dan mengamati hiperaktif HPA. [97]

Faktor neurotropik Sunting

Tingkat faktor neurotropik yang diturunkan dari otak berkurang secara perifer pada fase manik dan depresi. [98]

Pensinyalan intraseluler Sunting

Tingkat Gs tetapi tidak protein G lainnya meningkat di korteks frontal, temporal dan oksipital. Pengikatan reseptor serotonin ke protein G juga meningkat secara global. Kadar G . leukosit dan trombosits dan Gi juga meningkat pada mereka dengan gangguan bipolar. Target hilir pensinyalan protein G juga diubah pada gangguan bipolar. Peningkatan kadar adenilil siklase, protein kinase A (PKA), dan aktivitas PKA yang diinduksi adenosin monofosfat siklik juga dilaporkan. Sinyal fosfoinositida juga diubah, dengan peningkatan kadar fosfolipase C, protein kinase C, dan Gq dilaporkan dalam bipolar. [99] Peningkatan cAMP merangsang fosforilasi atau Rap1 (substrat PKA), bersama dengan peningkatan kadar Rap1 telah dilaporkan dalam sel-sel orang dengan bipolar yang dikumpulkan secara perifer. Peningkatan kopling reseptor serotonin ke protein G telah diamati. Sementara studi keterkaitan yang dilakukan pada gen yang terkait dengan pensinyalan protein G, serta studi tentang konsentrasi mRNA post mortem gagal melaporkan hubungan dengan gangguan bipolar, bukti keseluruhan menunjukkan kopling abnormal sistem neurotransmisi dengan protein G. [100]

Mania mungkin secara khusus terkait dengan hiperaktivitas protein kinase C, meskipun sebagian besar bukti untuk mekanisme ini tidak langsung. Gen DGKH telah dilaporkan dalam studi asosiasi luas genom terkait dengan gangguan bipolar, dan diketahui terlibat dalam regulasi PKC. Manipulasi PKC pada hewan menghasilkan fenotipe perilaku yang mirip dengan mania, dan penghambatan PKC adalah mekanisme aksi yang masuk akal untuk penstabil suasana hati. Pensinyalan PKC yang terlalu aktif dapat menyebabkan perubahan struktural jangka panjang di korteks frontal juga, yang berpotensi mengarah pada perkembangan gejala manik. [101] [102]

Glikogen sintase kinase 3 telah terlibat dalam gangguan bipolar, karena obat bipolar lithium dan valproat telah terbukti meningkatkan fosforilasi, sehingga menghambatnya. Namun, beberapa penelitian postmortem tidak menunjukkan perbedaan tingkat GSK-3 atau tingkat target -catenin hilir. [99] Sebaliknya, satu review melaporkan sejumlah penelitian mengamati penurunan ekspresi -catenin dan mRNA GSK3 di korteks prefrontal dan temporal. [103]

Respon berlebihan dari kaskade pensinyalan asam arakidonat sebagai respons terhadap stimulasi oleh reseptor dopamin D2 atau reseptor NMDA mungkin terlibat dalam mania bipolar. Bukti untuk ini terutama bersifat farmakologis, berdasarkan pengamatan bahwa obat yang efektif dalam mengobati bipolar mengurangi besarnya kaskade AA, sedangkan obat yang memperburuk bipolar melakukan yang sebaliknya. [104]

Homeostasis kalsium dapat terganggu di semua keadaan mood. Peningkatan basal intraseluler, dan konsentrasi kalsium yang diprovokasi dalam trombosit dan transformasi limfoblas ditemukan pada orang dengan bipolar. Konsentrasi kalsium serum juga meningkat, dan konsentrasi kalsium abnormal sebagai respons terhadap stimulasi neuron penciuman juga diamati. Temuan ini sesuai dengan hubungan genetik bipolar dengan CACNAC1, saluran kalsium tipe-L, [100] serta kemanjuran agen anti-epilepsi. [105] Trombosit normal yang ditempatkan dalam plasma dari orang dengan gangguan bipolar tidak menunjukkan peningkatan kadar kalsium intraseluler, menunjukkan bahwa disfungsi terletak di intraseluler. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah bahwa peningkatan inositol trifosfat (IP3) yang disebabkan oleh sensor kalsium neuronal hiperaktif 1 menyebabkan pelepasan kalsium yang berlebihan. [30] Kadar serum S100B (protein pengikat kalsium) meningkat pada mania bipolar. [106]

Disfungsi mitokondria Sunting

Beberapa peneliti telah menyarankan gangguan bipolar adalah penyakit mitokondria. Beberapa kasus oftalmoplegia eksternal progresif kronis familial menunjukkan peningkatan tingkat gangguan bipolar sebelum timbulnya CPEO, dan tingkat pola pewarisan ibu yang lebih tinggi mendukung hipotesis ini. [107] Penurunan regulasi gen yang mengkode subunit mitokondria, penurunan konsentrasi fosfokreatin, penurunan pH otak, dan peningkatan konsentrasi laktat juga telah dilaporkan. Disfungsi mitokondria mungkin terkait dengan peningkatan kadar zat reaktif asam tiobarbiturat penanda peroksidasi lipid, yang dilemahkan oleh pengobatan lithium. [108]

Neuropatologi Sunting

Sejumlah kelainan pada neuron GABAergic telah dilaporkan pada orang dengan gangguan bipolar. Orang dengan bipolar menunjukkan penurunan ekspresi GAD67 di subregion CA3/CA2 dari hippocampus. Pengurangan yang lebih luas dari indikator lain dari fungsi GABA telah dilaporkan di CA4 dan CA1. Ekspresi abnormal reseptor kainate pada sel GABAergic telah dilaporkan, dengan pengurangan GRIK1 dan GRIK2 mRNA di CA2/CA3 ditemukan pada orang dengan bipolar. Penurunan tingkat saluran HCN juga telah dilaporkan, yang, bersama dengan sinyal glutamat abnormal, dapat berkontribusi untuk mengurangi nada GABAergik di hipokampus. [109]

Pengamatan peningkatan Glx di korteks prefrontal sejalan dengan pengamatan jumlah sel glial yang berkurang dan volume korteks prefrontal, karena glia memainkan peran penting dalam homeostasis glutamat. [110] Meskipun jumlah dan kualitas penelitian yang meneliti subunit reseptor NMDA buruk, bukti untuk penurunan pensinyalan NMDA dan pengurangan kontribusi dari subunit NR2A konsisten. [111]

Penurunan kepadatan neuron dan ukuran soma di ACC dan dlPFC telah diamati. DlPFC juga menunjukkan penurunan kepadatan glial, sebuah temuan yang kurang konsisten di ACC. Pengurangan volume sel mungkin karena apoptosis tahap awal, suatu mekanisme yang didukung oleh penelitian yang mengamati penurunan ekspresi gen anti-apoptosis pada sel perifer dan neuron, serta pengurangan BDNF yang secara konsisten ditemukan pada bipolar. [112] Pengurangan glia kortikal tidak ditemukan di seluruh korteks (misalnya area somatosensori menunjukkan kepadatan dan jumlah glial yang normal), menunjukkan bahwa disfungsi sistematis dalam sel glial tidak mungkin terjadi, fungsi konektivitas yang abnormal di wilayah tertentu dapat menyebabkan glia abnormal , yang pada gilirannya dapat memperburuk disfungsi. [113]

Atrofi dendritik dan hilangnya oligodendrosit ditemukan di korteks prefrontal medial, dan mungkin spesifik untuk neuron GABAergik. [114]

Disfungsi kekebalan Sunting

Peningkatan kadar IL-6, protein C-reaktif (CRP) dan TNFα telah dilaporkan pada bipolar. Tingkat beberapa (IL-6 dan CRP) tetapi tidak semua (TNFα) dapat dikurangi dengan pengobatan. Peningkatan IL-6 telah dilaporkan dalam episode suasana hati, terlepas dari polaritasnya. [115] Peradangan telah dilaporkan secara konsisten pada gangguan bipolar, dan sifat progresif terletak pada disregulasi NF-kB. [116]


Gambar alami dan pengkodean kontras dalam sel bipolar di retina salamander harimau fase darat dan air

Rekaman intraseluler diperoleh dari 57 sel bipolar yang digerakkan kerucut di retina yang diadaptasi cahaya dari salamander harimau fase darat (dewasa) ( Ambystoma tigrinum ). Tanggapan terhadap kilatan kontras negatif dan positif untuk titik pusat dari dimensi spasial optimal dianalisis sebagai fungsi dari besaran kontras. Rata-rata, kurva kontras/respon sel bipolar depolarisasi dan hiperpolarisasi pada hewan fase darat sangat mirip dengan hewan fase air. Dengan demikian, mekanisme retina utama yang memediasi pengkodean kontras di retina luar dipertahankan saat salamander berevolusi dari fase akuatik ke fase darat. Untuk mengevaluasi pengkodean kontras dalam konteks lingkungan alam, distribusi kontras dalam gambar alam diukur untuk 65 adegan. Hasilnya, secara umum sesuai dengan laporan lain, menunjukkan bahwa sebagian besar kontras di alam sangat kecil. Hipotesis pengkodean yang efisien dari Laughlin diperiksa dengan membandingkan kurva kontras/respon rata-rata sel bipolar dengan distribusi probabilitas kumulatif kontras dalam gambar alami. Pengkodean yang efisien ditemukan pada 20 cd/m 2 tetapi pada tingkat adaptasi cahaya yang lebih rendah, kurva kontras/tanggapan terlalu dangkal. Eksperimen lebih lanjut menunjukkan bahwa dua faktor fisiologis mendasar — ​​adaptasi cahaya dan transfer nonlinier melintasi sinaps kerucut-bipolar sangat penting untuk munculnya pengkodean kontras yang efisien. Untuk hewan darat dan air, luas dan simetri rentang dinamis dari kurva kontras/respons dari kedua kelas sel bipolar sangat bervariasi dari sel ke sel. Substrat nyata untuk pengkodean terdistribusi ini dibuat pada tingkat sel bipolar, karena tidak ditemukan dalam kerucut. Akibatnya, rentang dinamis populasi sel bipolar membatasi distribusi kontras yang ditemukan dalam gambar alami.


Referensi

Dreosti, E., Odermatt, B., Dorostkar, M. M. & amp Lagnado, L. Reporter aktivitas sinaptik yang dikodekan secara genetik in vivo. Metode Alam 6, 883–889 (2009).

Baden, T., Berens, P., Bethge, M. & Euler, T. Paku dalam sel bipolar mamalia mendukung pelapisan temporal retina bagian dalam. Curr. Biol. 23, 48–52 (2013). Sebuah studi pada tikus yang menunjukkan pengukuran langsung dari respons kalsium prasinaptik yang dibangkitkan cahaya di terminal aksonal sel bipolar yang bertingkat pada kedalaman yang berbeda dalam IPL.

Yonehara, K.et al. Tahap pertama selektivitas arah kardinal terlokalisasi pada dendrit sel ganglion retina. neuron 79, 1078–1085 (2013). Sebuah studi tikus menunjukkan bahwa selektivitas arah bukanlah fitur dari keluaran sel bipolar.

Marvin, J.S. dkk. Probe fluoresen yang dioptimalkan untuk memvisualisasikan neurotransmisi glutamat. Metode Alam 10, 162–170 (2013).

Borghuis, B. G., Marvin, J. S., Looger, L. L. & amp Demb, J. B. Pencitraan dua foton dari dinamika pelepasan glutamat nonlinier pada sinapsis sel bipolar di retina tikus. J. Neurosci. 33, 10972–10985 (2013).

Helmstaedter, M.et al. Rekonstruksi konektif dari lapisan pleksiform dalam di retina tikus. Alam 500, 168–174 (2013). Makalah ini memberikan rekonstruksi berbasis mikroskop elektron kepadatan tinggi yang komprehensif dari sepetak kecil retina tikus.

Puthussery, T., Venkataramani, S., Gayet-Primo, J., Smith, R. G. & Taylor, W. R. NaV1.1 saluran di segmen awal akson sel bipolar menambah input ke jalur visual magnoseluler di retina primata. J. Neurosci. 33, 16045–16059 (2013).

Tartuferi, F. Sull'anatomia della retina. Int. Monatsschrift Anat.Physiol. 4, 421–441 (dalam bahasa Italia) (1887).

Lin, B. & Masland, R. H. Kontak sinaptik antara jenis sel bipolar ON kerucut yang teridentifikasi dan sel ganglion di retina tikus. Eur. J. Neurosci. 21, 1257–1270 (2005).

Morgan, J. L., Soto, F., Wong, R. O. & Kerschensteiner, D. Pengembangan pola konektivitas spesifik tipe sel dari konvergen akson rangsang di retina. neuron 71, 1014–1021 (2011).

Neumann, S. & Haverkamp, ​​S. Karakterisasi bidang kecil sel amakrin bistratifikasi di retina kera diberi label oleh antibodi terhadap synaptotagmin-2. J.Kom. saraf. 521, 709–724 (2013).

Hartveit, E. Organisasi fungsional sel bipolar kerucut di retina tikus. J. Neurofisiol. 77, 1716–1730 (1997).

Wässle, H., Puller, C., Müller, F. & Haverkamp, ​​S. Cone kontak, mosaik, dan wilayah sel bipolar di retina tikus. J. Neurosci. 29, 106–117 (2009). Pekerjaan utama pada identifikasi anatomis tipe sel bipolar dan organisasinya pada mouse.

Connaughton, V. P., Graham, D. & Nelson, R. Identifikasi dan klasifikasi morfologi sel horizontal, bipolar, dan amacrine dalam retina ikan zebra. J.Kom. saraf. 477, 371–385 (2004).

Li, Y. N., Tsujimura, T., Kawamura, S. & amp Dowling, J. E. Konektivitas fotoreseptor sel bipolar dalam ikan zebra (Danio rerio) retina. J.Kom. saraf. 520, 3786–3802 (2012).

Cajal, S.R.Y. La rétine des vertébrés. La Selule 9, 119–257 (dalam bahasa Prancis) (1893).

Euler, T., Schneider, H. &amp Wässle, H. Glutamat tanggapan sel bipolar dalam persiapan irisan retina tikus. J. Neurosci. 16, 2934–2944 (1996).

Euler, T. & Masland, R. H. Respons yang ditimbulkan oleh cahaya dari sel bipolar di retina mamalia. J. Neurofisiol. 83, 1817–1829 (2000).

Odermatt, B., Nikolaev, A. & Lagnado, L. Encoding luminance dan kontras dengan sinapsis linier dan nonlinier di retina. neuron 73, 758–773 (2012).

Mataruga, A., Kremmer, E. & Muller, F. Tipe 3a dan tipe 3b OFF sel bipolar kerucut menyediakan jalur batang alternatif di retina tikus. J.Kom. saraf. 502, 1123–1137 (2007).

Penarik, C., Ivanova, E., Euler, T., Haverkamp, ​​S. & Schubert, T. OFF sel bipolar mengekspresikan berbagai jenis reseptor glutamat dendritik di retina tikus. ilmu saraf 243, 136–148 (2013).

Breuninger, T., Puller, C., Haverkamp, ​​S. & Euler, T. Jalur sel bipolar kromatik di retina tikus. J. Neurosci. 31, 6504–6517 (2011).

Ghosh, K. K., Bujan, S., Haverkamp, ​​S., Feigenspan, A. & Wassle, H. Jenis sel bipolar di retina tikus. J.Kom. saraf. 469, 70–82 (2004).

Joo, H. R., Peterson, B. B., Haun, T. J. & amp Dacey, D. M. Karakterisasi tipe sel bipolar kerucut bidang besar baru di retina primata: bukti untuk koneksi kerucut selektif. melihat ilmu saraf. 28, 29–37 (2011).

Cahaya, A.C. dkk. Motif organisasi untuk sel bipolar kerucut tupai tanah. J.Kom. saraf. 520, 2864–2887 (2012).

MacNeil, M. A., Heussy, J. K., Dacheux, R. F., Raviola, E. & amp Masland, R. H. Populasi sel bipolar di retina kelinci. J.Kom. saraf. 472, 73–86 (2004).

Baden, T.et al. Kisah dua domain retina: pengambilan sampel kontras akromatik yang hampir optimal dalam pemandangan alam melalui distribusi fotoreseptor asimetris. neuron 80, 1206–1217 (2013).

Zhang, Y., Kim, I. J., Sanes, J. R. & Meister, M. Jenis sel ganglion yang paling banyak dari retina tikus adalah detektor fitur selektif. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 109, E2391–E2398 (2012).

Bleckert, A., Schwartz, G. W., Turner, M. H., Rieke, F. & amp Wong, R. O. Ruang visual diwakili oleh topografi yang tidak cocok dari jenis sel ganglion retina tikus yang berbeda. Curr. Biol. 24, 310–315 (2014).

Haverkamp, ​​S., Haeseleer, F. & amp Hendrickson, A. Perbandingan penanda imunositokimia untuk mengidentifikasi tipe sel bipolar pada retina manusia dan monyet. melihat ilmu saraf. 20, 589–600 (2003).

Penarik, C., Ondreka, K. & Haverkamp, ​​S. Sel bipolar dari retina tupai tanah. J.Kom. saraf. 519, 759–774 (2011).

Li, W. & DeVries, S. H. Jalur sel bipolar untuk penglihatan warna dan pencahayaan di retina mamalia dikromatik. Alam Neurosci. 9, 669–675 (2006).

Schubert, T. dkk. Pengembangan penghambatan prasinaptik ke terminal akson sel bipolar retina adalah subkelas-spesifik. J. Neurofisiol. 100, 304–316 (2008).

Wassle, H., Grunert, U., Martin, P. R. & Boikot, B. B. Karakterisasi imunositokimia dan distribusi spasial sel bipolar cebol di retina monyet kera. Visi Res. 34, 561–579 (1994).

Cuenca, N. et al. Neuron retina tupai tanah seperti yang diungkapkan oleh imunostain untuk protein pengikat kalsium dan neurotransmiter. J. Neurositol. 31, 649–666 (2002).

Puthussery, T., Gayet-Primo, J., Taylor, W. R. & Haverkamp, ​​S. Identifikasi imunohistokimia dan input sinaptik ke tipe sel bipolar difus DB1 di retina kera. J.Kom. saraf. 519, 3640–3656 (2011).

Connaughton, V. P. Sel bipolar di retina ikan zebra. melihat ilmu saraf. 28, 77–93 (2011).

Pang, J. J., Gao, F. & Wu, S. M. Proyeksi stratum-by-stratum atribut respons cahaya oleh sel bipolar retina ambystoma. J. Fisiol. 558, 249–262 (2004).

Haverkamp, ​​S., Mockel, W. & Ammermüller, J. Berbagai jenis sinapsis dengan berbagai jenis spektral kerucut mendasari oposisi warna dalam sel bipolar dari retina penyu. melihat ilmu saraf. 16, 801–809 (1999).

Masland, R. H. Organisasi saraf retina. neuron 76, 266–280 (2012).

Ozuysal, Y. & Baccus, S. A. Menghubungkan struktur komputasi dari adaptasi varians dengan mekanisme biofisik. neuron 73, 1002–1015 (2012).

Nikolaev, A., Leung, K. M., Odermatt, B. & amp Lagnado, L. Mekanisme adaptasi dan sensitisasi sinaptik di retina. Alam Neurosci. 16, 934–941 (2013).

Manookin, M. B. & amp Demb, J. B. Mekanisme presinaptik untuk adaptasi kontras lambat dalam sel ganglion retina mamalia. neuron 50, 453–464 (2006).

Baden, T., Euler, T., Weckstrom, M. & amp Lagnado, L. Paku dan sinapsis pita dalam penglihatan awal. Tren Neurosci. 36, 480–488 (2013).

Taylor, W. R. & Smith, R. G. Fitur pemicu dan eksitasi di retina. Curr. pendapat. Neurobiol. 21, 672–678 (2011).

Hack, I., Peichl, L. & Brandstätter, J. H. Jalur alternatif untuk sinyal batang di retina hewan pengerat: fotoreseptor batang, sel bipolar kerucut, dan lokalisasi reseptor glutamat. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 96, 14130–14135 (1999).

Fyk-Kolodziej, B., Qin, P. & Pourcho, R. G. Identifikasi sel bipolar kerucut di retina kucing yang memiliki masukan dari fotoreseptor batang dan kerucut. J.Kom. saraf. 464, 104–113 (2003).

Haverkamp, ​​S.et al. Tipe 4 OFF kerucut sel bipolar dari retina tikus mengekspresikan calsenilin dan kerucut kontak serta batang. J.Kom. saraf. 507, 1087–1101 (2008).

Li, W., Chen, S. & DeVries, S. H. Jalur pensinyalan fotoreseptor batang cepat di retina mamalia. Alam Neurosci. 13, 414–416 (2010).

Koike, C., Numata, T., Ueda, H., Mori, Y. & amp Furukawa, T. TRPM1: saluran TRP vertebrata yang bertanggung jawab untuk fungsi bipolar ON retina. Kalsium Sel 48, 95–101 (2010).

Regus-Leidig, H. & Brandstatter, J. H. Struktur dan fungsi sinaps sensorik yang kompleks. Akta Fisiol. 204, 479–486 (2012).

DeVries, S. H. Sel bipolar menggunakan reseptor kainate dan AMPA untuk menyaring informasi visual ke dalam saluran yang terpisah. neuron 28, 847–856 (2000).

Lindstrom, S. H., Ryan, D. G., Shi, J. & amp Devries, S. H. Keragaman subunit reseptor Kainate yang mendasari keragaman respons dalam sel bipolar Off retina. J. Fisiol. 592, 1457–1477 (2014). Pembedahan terperinci tentang bagaimana OFF tipe sel bipolar (pada tupai tanah) mewarisi sifat kinetik yang berbeda berdasarkan ekspresi diferensial tipe reseptor glutamat pada dendritnya.

Borghuis, B. G., Looger, L. L., Tomita, S. & amp Demb, reseptor J. B. Kainate memediasi pensinyalan di jalur sel bipolar sementara dan berkelanjutan di retina tikus. J. Neurosci. 34, 6128–6139 (2014).

Masu, M.et al. Defisit spesifik dari respons ON dalam transmisi visual dengan gangguan gen mGluR6 yang ditargetkan. Sel 80, 757–765 (1995).

Cao, Y.et al. Regulator pensinyalan protein G RGS7 dan RGS11 menentukan permulaan respons cahaya pada neuron bipolar ON. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 109, 7905–7910 (2012).

Pearring, J. N. et al. Peran nyctalopin, protein berulang kecil yang kaya leusin, dalam melokalisasi saluran TRP melastatin 1 ke dendrit sel bipolar depolarisasi retina. J. Neurosci. 31, 10060–10066 (2011).

Cao, Y.et al.Penargetan RGS7/Gβ5 ke ujung dendritik sel ON-bipolar tidak tergantung pada hubungannya dengan jangkar membran R7BP. J. Neurosci. 28, 10443–10449 (2008).

Cao, Y.et al. Akselerator GTPase spesifik-retina RGS11/G 5S/R9AP adalah heterotrimer konstitutif yang secara selektif ditargetkan ke mGluR6 di neuron ON-bipolar. J. Neurosci. 29, 9301–9313 (2009).

Jeffrey, B.G. dkk. R9AP menstabilkan RGS11-G 5 dan mempercepat respons cahaya awal sel ON-bipolar. melihat ilmu saraf. 27, 9–17 (2010).

Ray, T.A. dkk. GPR179 diperlukan untuk sensitivitas tinggi kaskade pensinyalan mGluR6 dalam depolarisasi sel bipolar. J. Neurosci. 34, 6334–6343 (2014).

Sulaiman, P., Fina, M., Feddersen, R. & Vardi, N. Ret-PCP2 colocalizes dengan protein kinase C dalam subset primata ON sel bipolar kerucut. J.Kom. saraf. 518, 1098–1112 (2010).

Xu, Y. dkk. Sel bipolar ON retina mengekspresikan varian sambungan PCP2 baru yang mempercepat respons cahaya. J. Neurosci. 28, 8873–8884 (2008).

De Sevilla Müller, L. P., Liu, J., Solomon, A., Rodriguez, A. & Brecha, N. C. Ekspresi subunit saluran kalsium berpintu tegangan 2δ4 di retina tikus dan tikus. J.Kom. saraf. 521, 2486–2501 (2013).

Sulaiman, P.et al. Ekspresi permukaan Kir2.4 dan arus basal dipengaruhi oleh protein G heterotrimerik. J.Biol. Kimia 288, 7420–7429 (2013).

Rampino, M. A. & amp Nawy, S. A. Relief dari penghambatan TRPM1 yang bergantung pada Mg 2+ oleh PKCα pada sinaps sel bipolar batang. J. Neurosci. 31, 13596–13603 (2011).

Morgans, C.W. dkk. TRPM1 diperlukan untuk respons cahaya depolarisasi dalam sel ON-bipolar retina. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 106, 19174–19178 (2009).

Koike, C.et al. TRPM1 adalah komponen saluran transduksi sel bipolar ON retina dalam kaskade mGluR6. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 107, 332–337 (2010). Referensi 67 dan 68 pertama menunjukkan bahwa TRPM1 adalah saluran kation yang terletak di hilir kaskade pensinyalan mGluR6 dalam sel bipolar tikus ON.

Gilliam, J. C. & Wensel, ekspresi gen saluran T. G. TRP di retina tikus. Visi Res. 51, 2440–2452 (2011).

Haverkamp, ​​S., Grünert, U. & Wässle, H. Lokalisasi reseptor kainate di pedikel kerucut retina primata. J.Kom. saraf. 436, 471–486 (2001).

Haverkamp, ​​S., Grünert, U. & Wässle, H. Pedikel kerucut, sinapsis kompleks di retina. neuron 27, 85–95 (2000). Studi pada kera ini memberikan demonstrasi kompleksitas koneksi sel fotoreseptor-ke-bipolar.

DeVries, S. H., Li, W. & amp Saszik, S. Pemrosesan paralel dalam dua lingkungan mikro pemancar di sinaps fotoreseptor kerucut. neuron 50, 735–748 (2006). Sebuah studi di tupai tanah yang memberikan bukti untuk gagasan bahwa perbedaan fungsional dalam jenis sel bipolar mungkin sebagian hasil dari morfologi kontak yang berbeda dengan kerucut.

Vardi, N., Duvoisin, R., Wu, G. & Sterling, P. Lokalisasi mGluR6 ke dendrit sel bipolar ON di retina primata. J.Kom. saraf. 423, 402–412 (2000).

Neitz, J. & amp Neitz, M. Genetika penglihatan warna normal dan cacat. Visi Res. 51, 633–651 (2011).

Dacey, D. M., Crook, J. D. & Packer, O. S. Mekanisme sinaptik yang berbeda menciptakan jalur lawan warna S-ON & S-OFF paralel di retina primata. melihat ilmu saraf. 31, 1–13 (2013).

Nathans, J. Evolusi dan fisiologi penglihatan warna manusia: wawasan dari studi genetik molekuler pigmen visual. neuron 24, 299–312 (1999).

Wong, K. Y. & Dowling, J. E. Mekanisme input sel bipolar retina di danio raksasa. AKU AKU AKU. Sel bipolar ON-OFF dan mekanisme lawan warnanya. J. Neurofisiol. 94, 265–272 (2005).

Dunn, F. A. & Wong, R. O. Beragam strategi terlibat dalam membangun pola pengkabelan stereotip di antara neuron yang berbagi input umum pada sinapsis pertama sistem visual. J. Neurosci. 32, 10306–10317 (2012).

Lee, S. C. & amp Grünert, U. Koneksi sel bipolar difus di retina primata bias terhadap S-kerucut. J.Kom. saraf. 502, 126–140 (2007).

Mariani, A. P. Sel bipolar di retina monyet selektif untuk kerucut yang cenderung peka terhadap biru. Alam 308, 184–186 (1984).

Puller, C. & Haverkamp, ​​S. Jalur sel bipolar untuk penglihatan warna pada dikromat non-primata. melihat ilmu saraf. 28, 51–60 (2011).

Mills, S. L., Tian, ​​L. M., Hoshi, H., Whitaker, C. M. & amp Massey, S. C. Tiga jalur warna biru-hijau yang berbeda di retina mamalia. J. Neurosci. 34, 1760–1768 (2014).

Poliak, S.L. Retina (Universitas Chicago Press, 1941).

Kryger, Z., Galli-Resta, L., Jacobs, G. H. & amp Reese, B. E. Topografi fotoreseptor batang dan kerucut di retina tupai tanah. melihat ilmu saraf. 15, 685–691 (1998).

Thoreson, W. B. & Mangel, S. C. Interaksi lateral di retina luar. Prog. Retin. Mata Res. 31, 407–441 (2012).

Vardi, N., Zhang, L. L., Payne, J. A. & Sterling, P. Bukti bahwa kotransporter kation klorida yang berbeda di neuron retina memungkinkan tanggapan yang berlawanan dengan GABA. J. Neurosci. 20, 7657–7663 (2000).

Duebel, J. et al. Pencitraan dua foton mengungkapkan gradien somatodendritik klorida dalam sel bipolar tipe ON retina yang mengekspresikan biosensor Clomeleon. neuron 49, 81–94 (2006).

Miller, R. F. & Dacheux, R. F. Klorida intraseluler di neuron retina: pengukuran dan makna. Visi Res. 23, 399–411 (1983).

Golisch, T. & Meister, M. Eye lebih pintar dari yang diyakini para ilmuwan: komputasi saraf di sirkuit retina. neuron 65, 150–164 (2010). Tinjauan utama yang membahas bagaimana ekstraksi fitur retina sangat bergantung pada non-linearitas dalam pemrosesan sel bipolar.

Schwartz, G. W. et al. Struktur spasial bidang reseptif nonlinier. Alam Neurosci. 15, 1572–1580 (2012). Demonstrasi tentang bagaimana model kaskade yang relatif sederhana dapat menjelaskan sebagian besar varian respons RGC tikus di bawah stimulasi kompleks.

Baccus, S. A. & Meister, M. Adaptasi kontras yang cepat dan lambat dalam sirkuit retina. neuron 36, 909–919 (2002).

Spruston, N., Jaffe, D. B. & Johnston, D. redaman Dendritik potensi sinaptik dan arus: peran sifat membran pasif. Tren Neurosci. 17, 161–166 (1994).

Sherry, D. M. & amp Yazulla, sel bipolar S. Goldfish dan pola terminal akson: studi Golgi. J.Kom. saraf. 329, 188–200 (1993).

Baden, T. & Euler, T. Penglihatan awal: di mana (sebagian) keajaiban terjadi. Curr. Biol. 23, R1096–R1098 (2013).

Burrone, J. & amp Lagnado, L. Resonansi listrik dan masuknya Ca 2+ di terminal sinaptik sel bipolar depolarisasi dari retina ikan mas. J. Fisiol. 505, 571–584 (1997).

Protti, D. A., Flores-Herr, N. & von Gersdorff, H. Light membangkitkan paku Ca 2+ di terminal akson sel bipolar retina. neuron 25, 215–227 (2000). Studi pertama menunjukkan bahwa cahaya dapat mendorong lonjakan sel bipolar retina (penelitian dilakukan pada ikan mas).

Baden, T., Esposti, F., Nikolaev, A. & Lagnado, L. Paku dalam sel bipolar retina mengunci fase ke rangsangan visual dengan presisi milidetik. Curr. Biol. 21, 1859–1869 (2011).

Cui, J. & amp Pan, Z. H. Dua jenis sel bipolar kerucut mengekspresikan saluran Na + bergerbang-tegangan di retina tikus. melihat ilmu saraf. 25, 635–645 (2008).

Saszik, S. & DeVries, S. H. Sel bipolar retina mamalia menggunakan perubahan bertahap pada tegangan membran dan lonjakan Na + semua-atau-tidak sama sekali untuk mengkodekan cahaya. J. Neurosci. 32, 297–307 (2012).

Hu, H. J. & amp Pan, Z. H. Ekspresi diferensial arus K + dalam sel bipolar retina mamalia. melihat ilmu saraf. 19, 163–173 (2002).

Okada, T., Horiguchi, H. & Tachibana, M. Ca 2+ -tergantung Cl saat ini di terminal prasinaps sel bipolar retina ikan mas. ilmu saraf. Res. 23, 297–303 (1995).

Connaughton, V. P. & Maguire, G. Ekspresi diferensial arus K + dan Ca 2+ bergerbang-tegangan dalam sel bipolar dalam irisan retina ikan zebra. Eur. J. Neurosci. 10, 1350–1362 (1998).

Muller, F. et al. Saluran HCN diekspresikan secara berbeda dalam sel bipolar retina dan terkonsentrasi di terminal sinaptik. Eur. J. Neurosci. 17, 2084–2096 (2003).

Euler, T. & Wässle, H. Kontribusi yang berbeda dari reseptor GABAA dan GABAC untuk sel bipolar batang dan kerucut dalam persiapan irisan retina tikus. J. Neurofisiol. 79, 1384–1395 (1998).

Eggers, E. D., McCall, M. A. & Lukasiewicz, P. D. Inhibisi presinaptik secara berbeda membentuk transmisi di sirkuit yang berbeda di retina tikus. J. Fisiol. 582, 569–582 (2007).

Ivanova, E., Müller, U. & Wässle, H. Karakterisasi input glisinergik ke sel bipolar dari retina tikus. Eur. J. Neurosci. 23, 350–364 (2006).

Vigh, J., Vickers, E. & von Gersdorff, H. Inhibisi GABAergik lateral yang ditimbulkan oleh cahaya pada terminal sinaptik sel bipolar tunggal didorong oleh sirkuit mikro retina yang berbeda. J. Neurosci. 31, 15884–15893 (2011).

Masland, R. H. Tugas sel amakrin. melihat ilmu saraf. 29, 3–9 (2012).

Esposti, F., Johnston, J., Rosa, J. M., Leung, K. M. & amp Lagnado, L. Stimulasi penciuman secara selektif memodulasi jalur OFF di retina ikan zebra. neuron 79, 97–110 (2013).

Yang, J., Pahng, J. & Wang, G. Y. Dopamin memodulasi jalur off di retina tikus yang diadaptasikan dengan cahaya. J. Neurosci. Res. 91, 138–150 (2013).

Tooker, R. E. et al. Nitric oxide memediasi plastisitas yang bergantung pada aktivitas dari keluaran sel bipolar retina melalui S-nitrosilasi. J. Neurosci. 33, 19176–19193 (2013).

Ayoub, G. S. & amp Matthews, G. Substance P memodulasi arus kalsium di neuron bipolar retina. melihat ilmu saraf. 8, 539–544 (1992).

Casini, G. et al. Ekspresi reseptor neurokinin 1 di retina kelinci. ilmu saraf 115, 1309–1321 (2002).

Zenisek, D., Davila, V., Wan, L. & Almers, W. Pencitraan situs entri kalsium dan struktur pita dalam dua sel prasinaptik. J. Neurosci. 23, 2538–2548 (2003).

Llobet, A., Cooke, A. & amp Lagnado, L. Eksositosis di sinaps pita sel bipolar retina dipelajari di patch membran presinaptik. J. Neurosci. 23, 2706–2714 (2003).

Singer, J. H., Lassova, L., Vardi, N. & Diamond, J. S. Pelepasan multivesikular terkoordinasi pada sinaps pita mamalia. Alam Neurosci. 7, 826–833 (2004).

Midorikawa, M., Tsukamoto, Y., Berglund, K., Ishii, M. & amp Tachibana, M. Peran yang berbeda dari zona aktif terkait pita dan bebas pita dalam sel bipolar retina. Alam Neurosci. 10, 1268–1276 (2007).

tom Dieck, S. & Brandstätter, J.H. Pita sinapsis retina. Jaringan Sel Res. 326, 339–346 (2006).

LoGiudice, L. & amp Matthews, G. Peran pita di sinapsis sensorik. ahli saraf 15, 380–391 (2009).

Beaumont, V., Llobet, A. & Lagnado, L. Perluasan mikrodomain kalsium mengatur eksositosis cepat pada sinaps pita. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 102, 10700–10705 (2005).

Jackman, S. L. et al. Peran pita sinaptik dalam mentransmisikan respons cahaya kerucut. Alam Neurosci. 12, 303–310 (2009). Karya mani tentang bagaimana kalsium mendorong pelepasan pada sinaps pita (pada kadal).

Sikora, M. A., Gottesman, J. & Miller, R. F. Model komputasi sinaps pita. J. Neurosci. Metode 145, 47–61 (2005).

Palmer, M. J. Modulasi arus K + yang diaktifkan Ca 2+ dan potensial aksi yang bergantung pada Ca 2+ oleh eksositosis di terminal sel bipolar ikan mas. J. Fisiol. 572, 747–762 (2006).

Awatramani, G. B. & Slaughter, M. M. Intensitas-tergantung, aktivasi cepat reseptor glutamat metabotropik prasinaps di sinaps pusat. J. Neurosci. 21, 741–749 (2001).

Veruki, M. L., Morkve, S. H. & Hartveit, E. Aktivasi transporter glutamat prasinaptik mengatur transmisi sinaptik melalui sinyal listrik. Alam Neurosci. 9, 1388–1396 (2006).

Guerrero, G.et al. Heterogenitas dalam transmisi sinaptik sepanjang a Drosophila akson motorik larva. Alam Neurosci. 8, 1188–1196 (2005).

Euler, T. & Denk, pemrosesan W. Dendritik. Curr. pendapat. Neurobiol. 11, 415–422 (2001).

Baden, T. & amp Hedwig, B. depolarisasi aferen primer dan pemrosesan frekuensi di aferen pendengaran. J. Neurosci. 30, 14862–14869 (2010).

Gaudry, Q., Hong, E. J., Kain, J., de Bivort, B. L. & Wilson, R. I. Pelepasan neurotransmitter asimetris memungkinkan lateralisasi bau yang cepat dalam Drosophila. Alam 493, 424–428 (2013).

Asari, H. & Meister, M. Divergensi saluran visual di retina bagian dalam. Alam Neurosci. 15, 1581–1589 (2012). Sebuah studi di salamander yang memberikan bukti pertama bahwa sel bipolar individu mungkin memiliki fungsi transfer sinaptik yang berbeda sesuai dengan mitra postsinaptik yang berbeda.

Asari, H. & Meister, M. Bidang proyektif sel bipolar retina dan modulasinya oleh konteks visual. neuron 81, 641–652 (2014). Studi ini menyajikan bukti bahwa sel-sel bipolar salamander individu secara fungsional memberi makan sejumlah besar dan variasi sirkuit postsinaptik yang tak terduga.

Sumbul, U.et al. Pendekatan genetik dan komputasi untuk mengklasifikasikan tipe neuronal secara struktural. Komunitas Alam. 5, 3512 (2014).

Sun, W., Li, N. & amp He, S. skala besar survei morfologi sel ganglion retina tikus. J.Kom. saraf. 451, 115–126 (2002).

Volgyi, B., Chheda, S. & Bloomfield, S. A. Pola kopling pelacak dari subtipe sel ganglion di retina tikus. J.Kom. saraf. 512, 664–687 (2009).

Roska, B. & Werblin, F. Interaksi vertikal di sepuluh paralel, representasi bertumpuk di retina mamalia. Alam 410, 583–587 (2001). Pekerjaan kunci pada kelinci pada aturan stratifikasi fungsional IPL.

Awatramani, G. B. & Slaughter, M. M. Asal tanggapan sementara dan berkelanjutan dalam sel ganglion retina. J. Neurosci. 20, 7087–7095 (2000).

Lapangan, G. D. et al. Konektivitas fungsional di retina pada resolusi fotoreseptor. Alam 467, 673–677 (2010).

Chen, S. & Li, W. Sel amakrin pengkode warna dapat memberikan sinyal biru pada retina mamalia. Alam Neurosci. 15, 954–956 (2012).

Borst, A. & Euler, T. Melihat benda bergerak: model, sirkuit, dan mekanisme. neuron 71, 974–994 (2011).

Briggman, K. L., Helmstaedter, M. & Denk, W. Kekhususan kabel dalam rangkaian selektivitas arah retina. Alam 471, 183–188 (2011).

Hausselt, S. E., Euler, T., Detwiler, P. B. & amp Denk, W. Mekanisme dendrit-otonom untuk selektivitas arah dalam sel amakrin starburst retina. PLoS Biol. 5, e185 (2007).

Oesch, N., Euler, T. & Taylor, W. R. Arah-selektif potensial aksi dendritik di retina kelinci. neuron 47, 739–750 (2005).

Schachter, M. J., Oesch, N., Smith, R. G. & Taylor, W. R. Paku dendritik memperkuat sinyal sinaptik untuk meningkatkan deteksi gerakan dalam simulasi sel ganglion selektif arah. Komputer PLoS. Biol. 6, e1000899 (2010).

Sivyer, B. & Williams, S. R. Selektivitas arah dihitung dengan integrasi dendritik aktif dalam sel ganglion retina. Alam Neurosci. 16, 1848–1856 (2013).

Kim, J.S. dkk. Spesifisitas kabel ruang-waktu mendukung selektivitas arah di retina. Alam 509, 331–336 (2014). Sebuah demonstrasi pada tikus yang OFF sel amakrin starburst cenderung menerima masukan dari berbagai jenis sel bipolar tergantung pada eksentrisitas dendritik.

Garvert, M. M. & amp Golisch, T. Adaptasi kontras lokal dan global dalam sel ganglion retina. neuron 77, 915–928 (2013).

Bolinger, D. & amp Gollisch, T. Loop tertutup pengukuran rangsangan iso-respon mengungkapkan integrasi stimulus nonlinier dinamis di retina. neuron 73, 333–346 (2012).

Volgyi, B., Deans, M. R., Paul, D. L. & Bloomfield, S. A. Konvergensi dan pemisahan beberapa jalur batang di retina mamalia. J. Neurosci. 24, 11182–11192 (2004).

Bloomfield, S. A. & Dacheux, R. F. Penglihatan batang: jalur dan pemrosesan di retina mamalia. Prog. Retin. Mata Res. 20, 351–384 (2001).

Dunn, F. A. & amp Rieke, F. Dampak kebisingan fotoreseptor pada kontrol penguatan retina. Curr. pendapat. Neurobiol. 16, 363–370 (2006).

Tsukamoto, Y., Morigiwa, K., Ueda, M. & Sterling, P. Microcircuits untuk penglihatan malam di retina tikus. J. Neurosci. 21, 8616–8623 (2001).

Tsukamoto, Y. & Omi, N. Alokasi fungsional kontak sinaptik dalam sirkuit mikro dari batang melalui batang bipolar ke sel amakrin AII di retina tikus. J.Kom. saraf. 521, 3541–3555 (2013).

Roehlich, P., Van Veen, T. & Szél, A. Dua pigmen visual yang berbeda dalam satu sel kerucut retina. neuron 13, 1159–1166 (1994).

Puller, C., Haverkamp, ​​S. & Grünert, U. OFF sel bipolar cebol di retina marmoset, Callithrix jacchus, mengekspresikan reseptor AMPA. J.Kom. saraf. 502, 442–454 (2007).

Haverkamp, ​​S.et al. Sistem warna primordial, kerucut biru dari retina tikus. J. Neurosci. 25, 5438–5445 (2005).

Neves, G. & amp Lagnado, L. Kinetika eksositosis dan endositosis di terminal sinaptik sel bipolar retina ikan mas. J. Fisiol. 515, 181–202 (1999).

Pang, J. J., Gao, F. & Wu, S. M. Input sinaptik rangsang dan penghambatan yang ditimbulkan oleh cahaya ke sel ganglion ON dan OFF di retina tikus. J. Neurosci. 23, 6063–6073 (2003).

Kim, I. J., Zhang, Y., Yamagata, M., Meister, M. & amp Sanes, J. R. Identifikasi molekuler dari tipe sel retina yang merespons gerakan ke atas. Alam 452, 478–482 (2008).

van Wyk, M., Taylor, W. R. & Vaney, D. I. Detektor tepi lokal: substrat untuk penglihatan spasial halus pada frekuensi temporal rendah di retina kelinci. J. Neurosci. 26, 13250–13263 (2006).

Ichinose, T., Fyk-Kolodziej, B. & amp Cohn, J. Peran pada subtipe sel bipolar kerucut dalam pengkodean temporal di retina tikus. J. Neurosci. 34, 8761–8771 (2014).


5. Implikasi perilaku dan klinis dari kelainan sel bipolar

PADA sel bipolar tampak sangat rentan terhadap serangan. Reseptor mGluR6, misalnya, dapat dihilangkan secara selektif (yaitu, tersingkir) tanpa efek besar pada jalur saraf lainnya. Ini dapat dicapai melalui berbagai teknik, seperti penggunaan agen penghambat farmakologis selektif (yaitu, APB) atau teknik mutagenisis yang diarahkan ke lokasi yang dirancang untuk menghilangkan reseptor mGluR6 itu sendiri (Gbr. 4). Lebih lanjut, mutasi yang terjadi secara alami dan proses penyakit yang terkait dengan mGluR6 secara selektif menargetkan sel bipolar. Ini termasuk kompromi saluran TRPM1 (Gbr. 7), dan terkait glikoprotein nyctalopin (Gbr. 9). Proses penyakit lain juga memilih sel-sel bipolar. Anehnya manusia atau model hewan dengan defisit ON-bipolar melakukan tugas visual secara relatif normal. Masalah utama adalah hilangnya penglihatan pada malam hari, yang tampaknya bergantung pada integritas fisiologis dari satu jenis sel bipolar ON, sel bipolar batang mamalia.

Tikus dengan KO bipolar ON melakukan tugas visual

Konsekuensi elektrofisiologis dari mutagenisis yang diarahkan ke lokasi yang diarahkan pada jalur ON terlihat pada gambar 4 untuk tikus yang kekurangan mGluR6. Komponen gelombang-b elektroretinografi, yang muncul dari aktivitas sel bipolar ON, dihilangkan (31). Para penulis ini lebih lanjut menunjukkan bahwa potensi medan yang ditimbulkan oleh cahaya dari colliculus superior, yang pada tikus adalah situs terminasi utama untuk akson sel ganglion, tidak memiliki respons ON, meskipun gelombang tipe OFF muncul. Pada tikus tipe liar, gelombang kolikular transien terlihat pada saat onset dan penghentian rangsangan cahaya. Fisiologi mGluR6 yang diubah tampaknya menyiratkan defisit perilaku.

Menariknya beberapa tes memang menunjukkan defisit dalam perilaku sementara yang lain tidak. Dalam analisis pembelajaran penghindaran kotak antar-jemput, tikus mutan dan tikus tipe liar memiliki performa yang sama baiknya (31). Sejak garis mutan yang diarahkan ke situs asli dibuat, garis mutan mGluR6 genetik maju, nob4, telah ditemukan (236). Jam sirkadian, yang ditandai dengan aktivitas roda berjalan di fase gelap, adalah normal pada kedua mutan. Di setiap cahaya mutan menghentikan aktivitas ini (237, 238). Dalam mutan yang diarahkan ke lokasi tindakan ini tertunda fase (237) di nob4 tindakan ini peka, hasil yang tampaknya paradoks (238). Dalam kedua respon pupil mutan diamati hanya pada tingkat cahaya yang tinggi (238, 239). Dalam tanggapan optokinetik mutan yang diarahkan ke lokasi hanya terlihat pada kontras tinggi (239), menunjukkan hilangnya sensitivitas secara umum. Studi-studi ini menunjukkan bahwa sel-sel bipolar OFF saja dapat memediasi penglihatan, bahkan jika agak terganggu. Menariknya, lapisan ON dan OFF dari lapisan pleksiform dalam tetap ada di mutan yang diarahkan ke lokasi (240).

Retinopati terkait melanoma (MAR)

Beberapa pasien dengan melanoma maligna kehilangan penglihatan pada malam hari. Mereka selanjutnya dapat melaporkan halusinasi yang terdiri dari gumpalan cahaya putih yang berkilauan (241, 242). Pemrosesan visual di siang hari tampak normal.Penglihatan warna tidak terpengaruh, ketajaman visual juga tidak memburuk secara dramatis. Elektroretinografi mengungkapkan defisit sel bipolar ON untuk pasien ini. Seperti pada tikus yang kekurangan mGluR6, gelombang-b secara selektif tidak ada pada respons yang digerakkan oleh batang dan kerucut (243) dan pasien mungkin telah mengurangi sensitivitas kontras (244). Meskipun awalnya dianggap sebagai efek samping kemoterapi (242), menjadi jelas bahwa sindrom ini mungkin timbul pada pasien kanker sebelum kemoterapi (241, 243). Fraksi serum IgG pasien MAR menginduksi gangguan elektroretinografi reversibel mirip dengan MAR ketika disuntikkan ke mata monyet (245). Gelombang-a dan gelombang-d elektroretinografi tetap, gelombang-b hilang dari respons batang dan kerucut (Gbr. 28). MAR tampaknya disebabkan oleh serangan autoimun terhadap sel bipolar ON retina untuk penglihatan batang dan kerucut. Antibodi yang diinduksi oleh melanoma menyebabkan defisit visual. Salah satu epitop tampaknya adalah saluran TRPM1 sel ON-bipolar (246, 247), mungkin tidak mengherankan karena nama saluran berasal dari ‘melanoma related’. MAR adalah salah satu dari beberapa retinopati paraneoplastik (PR) atau retinopati terkait kanker (CAR).

Gambar 28.

Rekaman ERG berasal dari model primata non-manusia dari melanoma-associated retinopathy (MAR), penyakit yang terkadang dikaitkan dengan kanker primer. Jejak hitam tipis mewakili ERG normal dengan gelombang a, b dan d. Jejak merah direkam dari (lebih.)

Kebutaan malam stasioner bawaan (CSNB)

Disfungsi visual ini adalah penyakit retina bawaan yang sangat mirip gejalanya dengan MAR. Pada Schubert-Bornschein, atau tipe lengkap (248), ada kehilangan penglihatan nokturnal atau batang (Gbr. 29), tetapi di siang hari, penglihatan warna dan ketajaman visual yang diperantarai kerucut relatif normal (249, 250), meskipun sensitivitas penglihatan kerucut agak berkurang (250, 251). Penyakit ini terkait-X, terutama menyerang laki-laki (250, 251).

Gambar 29.

Tanggapan ERG dari manusia dengan cacat retina genetik dibandingkan dengan subjek normal. Subjek buta warna (kolom tengah) tidak memiliki gelombang-x, tetapi memiliki gelombang-b normal dan fungsi bipolar ON. Subjek yang buta-malam (kanan) merespons dengan gelombang-x (selengkapnya. )

Elektroretinogram (Gbr. 29) mengungkapkan hilangnya gelombang-b untuk sistem batang dan kerucut. Sinyal sel bipolar ON tampak sangat tertekan atau tidak ada, sinyal bipolar kerucut OFF, seperti yang diwakili oleh gelombang-d elektroretinografik, terhindar (243), seperti gelombang-a batang (249). Kehadiran gelombang-a batang tetapi bukan gelombang-b memberikan sugesti pertama bahwa retina dapat memiliki penyakit genetik pada reseptor pasca, mesin pemrosesan saraf (249).

Sejak awal menjadi jelas bahwa CSNB adalah penyakit heterogen. Miyake et al (250) mengklasifikasikan CSNB sebagai ‘lengkap’ dan ‘tidak lengkap’. Tipe ‘Lengkap’ atau ‘Shubert-Bornshein’ tidak memiliki semua fungsi batang dan tidak memiliki gelombang-b. Tipe ‘Incomplete’ atau ‘Riggs’ telah mengurangi fungsi b-wave dan rod. Baik formulir ’lengkap’ dan ‘tidak lengkap’ terjadi hampir secara eksklusif pada laki-laki (50 dari 55 contoh) (250), sehingga keduanya terkait-X, tetapi banyak contoh dalam silsilah keluarga hanya dari satu jenis. Analisis genetik mengungkapkan bahwa bentuk lengkap CSNB melibatkan defek pada glikoprotein nyctalopin (252). Model hewan dari cacat gen ini muncul di bagian Respons metabotropik sel bipolar ON. Protein mutan mengganggu transmisi saraf dalam sel bipolar ON. Cacat genetik pada CSNB yang tidak lengkap telah dilokalisasi ke gen yang diekspresikan secara unik di retina dan mirip dengan subunit alfa saluran kalsium tipe-L (253). Cacat pada gen ini, CACNA1F, memberikan contoh saluranopati retina manusia.

Ada juga contoh mutasi manusia di GRM6 gen, gen yang mengkode mGluR6. Cacat ini juga menghasilkan CSNB, jenis yang disebut 𠆊rCSNB’, 𠆊r’ untuk 𠆊utosomal resesif’. Dalam tipe ini, respons kedipan 15Hz yang abnormal di dekat ambang batang membedakan fenotipe listrik (254). Para penulis menafsirkan respon ambang batas skotopik fase-terbalik ini sebagai kelangsungan hidup jalur batang alternatif, mungkin elemen dari model jalur 2 batang (145). Baru-baru ini bentuk resesif autosomal lain dari 𠆌omplete CSNB’ telah diidentifikasi. Ini adalah hal yang sangat umum pada wanita. Kanal kation TRPM1 sel ON-bipolar adalah cacat genetik (62). Dalam hal ini kedipan batang 15Hz mirip dengan X-linked (NYX -/-) CSNB. Model hewan dari cacat ini dibahas di atas (lihat Respons metabotropik sel bipolar ON).


Ringkasan Bagian

Visi adalah satu-satunya indra yang responsif terhadap foto. Cahaya tampak bergerak dalam gelombang dan merupakan bagian yang sangat kecil dari spektrum radiasi elektromagnetik. Gelombang cahaya berbeda berdasarkan frekuensinya (panjang gelombang = rona) dan amplitudo (intensitas = kecerahan).

Di retina vertebrata, ada dua jenis reseptor cahaya (fotoreseptor): kerucut dan batang. Kerucut, yang merupakan sumber penglihatan warna, ada dalam tiga bentuk—L, M, dan S—dan mereka peka terhadap panjang gelombang yang berbeda. Kerucut terletak di retina, bersama dengan cahaya redup, reseptor akromatik (batang). Kerucut ditemukan di fovea, daerah pusat retina, sedangkan batang ditemukan di daerah perifer retina.

Sinyal visual berjalan dari mata melalui akson sel ganglion retina, yang membentuk saraf optik. Sel ganglion datang dalam beberapa versi. Beberapa akson sel ganglion membawa informasi tentang bentuk, gerakan, kedalaman, dan kecerahan, sementara akson lainnya membawa informasi tentang warna dan detail halus. Informasi visual dikirim ke colliculi superior di otak tengah, di mana koordinasi gerakan mata dan integrasi informasi pendengaran terjadi. Informasi visual juga dikirim ke nukleus suprachiasmatic (SCN) hipotalamus, yang berperan dalam siklus sirkadian.


Hasil

NS Ribeye A Promotor Menargetkan Ekspresi ke Sinapsis Pita

Transmisi sinyal visual ke retina bagian dalam dicitrakan dalam ikan zebra hidup dengan menargetkan sypHy dan SyGCaMP2 ke pita sinapsis sel bipolar (Gambarਁ A). Untuk menargetkan ekspresi reporter ini ke sel bipolar retina, kami mengkloning promotor ribeye a gen (Wan dkk., 2005). Ribeye adalah protein struktural utama dari pita presinaptik yang menahan vesikel dekat dengan zona aktif (Schmitz dkk., 2000). Dalam ikan zebra, ada dua tulang rusuk gen, a dan b, tetapi hanya a yang diekspresikan dalam sel bipolar retina. Gambar 1 B𠄱H menunjukkan ekspresi ਊ membran-fusi (mem)EGFP didorong oleh 1,8 kb dari wilayah promotor hulu dari ribeye a ATG. Ekspresi yang kuat diperoleh di semua sinapsis pita di mata, organ vestibular, gurat sisi, dan pineal. Di retina, ekspresi sypHy di bawah ribeye a promotor dilokalisasi ke pedikel kerucut di OPL, dan terminal sinaptik sel bipolar didistribusikan melalui semua lapisan IPL (Gambarਁ I). Ekspresi sypHy kuat baik dalam sel bipolar yang mengekspresikan PKC-α, yang umumnya dianggap ON, dan yang negatif untuk PKC-α, umumnya dianggap OFF (Gambar S1). Dengan demikian, ribeyeਊ promotor secara efisien mendorong ekspresi di seluruh populasi lengkap sel bipolar di retina ikan zebra.

Ikan zebra ribeye a (ctbp2) Promotor Mendorong Ekspresi di Neuron yang Mengandung Sinapsis Pita

(A) Pencitraan reporter sinaptik di retina ikan zebra hidup menggunakan mikroskop dua foton. Stimulus bidang penuh diterapkan melalui panduan cahaya.

(B dan C) Ikan transgenik stabil yang mengekspresikan membran target EGFP (memEGFP) di bawah kendali 1,8 kb dari urutan genom di hulu ribeyeਊ gen (Tg(𢄡.8ctbp2:memEGFP)lmb). Pada 4 dpf, semua organ sensorik yang diketahui mengekspresikan sinapsis pita diberi label, termasuk retina, telinga bagian dalam (tanda bintang putih), kelenjar pineal (panah tebal), dan neuromast (kepala panah). (B) Tampak samping, (C) tampak atas kepala ikan. Selain itu ekspresi EGFP dapat dilihat pada saraf optik dan tektum optik (tanda bintang hitam).

(D) Pada ikan pada 7 dpf, ekspresi EGFP didorong di sel-sel rambut telinga bagian dalam (tampilan samping) dan makula (tidak ditampilkan).

(E dan F) ekspresi EGFP di kelenjar pineal dan neuromast, masing-masing (tampilan samping 7 dpf).

(G) Di retina, ribeye a promotor mendorong ekspresi memEGFP dalam fotoreseptor dan sel bipolar.

(H) Fotoreseptor berlabel di lapisan nuklir luar (ONL), terminalnya di lapisan pleksiform luar (OPL), badan sel sel bipolar di lapisan nuklir dalam (INL), dan terminalnya di lapisan pleksiform dalam (IPL) .

(I) Ekspresi sypHy dilokalkan ke terminal di OPL dan IPL di kandang Tg(𢄡.8ctbp2:sypHy)lmb garis yang digunakan dalam penelitian ini (lihat juga Gambar S1).

Pencitraan Transmisi Sinaptik In Vivo di seluruh Populasi Neuron Sensorik

Pandangan IPL di mana lebih dari 100 terminal dapat dibedakan ditunjukkan pada Gambar 2 A�, bersama dengan perubahan fluoresensi sypHy yang dihasilkan oleh empat presentasi cahaya kuning bidang penuh, setiap langkah meningkat intensitasnya dengan faktor 10 (lihat juga Film S1 tersedia online). Terminal ON menjadi lebih terang sebagai respons terhadap cahaya, mencerminkan percepatan fusi vesikel, sedangkan terminal OFF menjadi lebih redup, mencerminkan perlambatan pelepasan vesikel dan penghapusan bersih pHluorin dari permukaan melalui endositosis (Lagnado etਊl., 1996). Perubahan relatif dalam fluoresensi dari waktu ke waktu untuk semua 100 terminal ini ditunjukkan dalam plot raster pada Gambarਂ D. Beberapa sinapsis menghasilkan respons terhadap laser inframerah pada awal episode pencitraan, tetapi dalam banyak kasus respons ini kecil dan selesai dalam 5� s (Gambar S2). Kekuatan dari pendekatan ini adalah bahwa transfer sinyal dapat dipantau di ratusan terminal sel bipolar secara bersamaan, melalui semua lapisan retina bagian dalam. Resolusi spasial tidak, bagaimanapun, cukup untuk memantau sinyal di zona aktif individu dalam terminal ini.

Pencitraan In Vivo Transmisi Sinaptik di Retina

(A) Bidang pandang menunjukkan ekspresi sypHy di terminal sinaptik sel bipolar di IPL ikan pada 10 dpf.

(B) ROI dari bidang yang sama disorot dalam warna berbeda. Bila dilihat pada resolusi tertinggi, nomor menandai terminal ON dan nomor merah OFF. Terminal yang tidak merespons diberi nomor putih.

(C) Gambar perbedaan yang menyoroti perubahan fluoresensi sypHy sebagai respons terhadap langkah-langkah cahaya. Atenuasi sumber cahaya ditunjukkan dalam unit log (ND 4 hingga NDਁ). Area yang lebih gelap menunjukkan terminal OFF, area yang lebih terang ON.

(D) Plot raster menunjukkan perubahan relatif dalam fluoresensi (㥏/F) untuk setiap ROI yang ditandai di (B). Intensitas stimulus ditingkatkan dalam langkah 1 unit log, dengan intensitas maksimum 5,5 × 10 5 foton/μm 2 /s.

(E) Respons dari lima terminal ON individu terhadap langkah-langkah ringan yang intensitasnya meningkat sebesar 0,5 unit log. Rona yang lebih gelap menunjukkan terminal yang lebih sensitif. Panah hitam menyoroti beberapa contoh sakelar dalam polaritas respons.

(F) Tanggapan dari lima terminal OFF individu (lihat juga Gambar S2).

Contoh sinyal sypHy dari terminal ON dan OFF individu ditunjukkan pada Gambar 2 E dan 2F, diukur sebagai respons terhadap serangkaian langkah ringan yang intensitasnya meningkat sebesar 0,5 unit log. Jejak ini menggambarkan tiga sifat tak terduga dari transmisi sinyal yang kami analisis dalam makalah ini. Pertama, terminal individu menunjukkan variabilitas yang mencolok dalam sensitivitasnya terhadap cahaya. Kedua, di beberapa terminal, hubungan antara amplitudo respons dan intensitas cahaya tidak monoton, tetapi melewati maksimum. Ketiga, di beberapa terminal respons terhadap cahaya redup memiliki polaritas yang berlawanan dengan cahaya yang lebih terang (panah pada Gambar 2 E dan 2F).

Untuk menyelidiki transmisi sinyal luminance secara kuantitatif, kami menghitung laju pelepasan vesikel dengan mempertimbangkan fakta bahwa sinyal sypHy bergantung pada kedua eksositosis, yang terjadi dengan laju variabel kexo(t), dan endositosis, terjadi dengan konstanta laju kakhir (Gambarਃ A). Tingkat pelepasan absolut pada titik waktu tertentu, Vexo(t), dihitung sebagai:

di mana F(t) adalah fluoresensi total aktual yang diukur di atas terminal, dan A dan B adalah konstanta yang bergantung pada jumlah total vesikel di terminal dan fraksinya yang tidak terpadamkan di permukaan. Derivasi dari hubungan ini dijelaskan dalam Prosedur Eksperimental. Konstanta laju kakhir telah diukur dalam sel bipolar terisolasi menggunakan teknik kapasitansi dan diukur selama aktivitas dipertahankan (von Gersdorff dan Matthews, 1994 Neves dan Lagnado, 1999). Kami menemukan bahwa kakhir juga 𢏀.1 s𢄡 in vivo, yang diukur dari penurunan sinyal sypHy ketika eksositosis diminimalkan (Gambarਃ B). Perhitungan konstanta A dan B memerlukan hal-hal berikut: luas penampang terminal dalam penampang optik setebal 𢏂 μm (diperoleh dengan mengisi lubang belakang objektif) kepadatan rata-rata vesikel dalam terminal sel bipolar, yang diperkirakan&# x000a0sebagai 𢏁.050 per μm 3 dari mikrograf elektron ( Gambarਃ A),ꃚn perkiraan fraksi permukaan sypHy (αmin), yang diukur dengan pendinginan asam pHluorin pada membran permukaan (Gambar 3 C dan S3 dan Prosedur Eksperimental).

Menghitung Laju Pelepasan Vesikel dari Sinyal SypHy

(A) Mikrograf elektron menunjukkan bahwa ada sekitar 15.000 vesikel dalam rata-rata terminal sel bipolar (latar belakang). Jumlah molekul sypHy yang tidak terpadamkan di permukaan tergantung pada laju eksositosis dan laju endositosis (latar depan).

(B) Memperkirakan laju endositosis in vivo: perbandingan sinyal sypHy dalam menanggapi langkah cahaya terang (ND 1) yang dirata-ratakan dari populasi 95 terminal ON (hijau) dan 272 terminal OFF (merah). Di terminal OFF, sinyal sypHy meluruh secara eksponensial dengan τ � s (garis hitam). Di terminal ON, sinyal meluruh pada kecepatan yang sama ketika langkah lampu dimatikan. Di kedua saluran, percepatan pelepasan vesikel menghasilkan sinyal sypHy yang naik dengan kecepatan rata-rata konstan untuk 2 detik pertama (garis hitam).

(C) Estimasi fraksi permukaan sypHy (αmin) dengan pendinginan asam. Pertama, respons terhadap langkah cahaya terang (ND 1) diukur di terminal ON dan OFF pada pH 7,4. Kemudian, molekul sypHy di permukaan dalam kegelapan dipadamkan dengan larutan pada pH 3,2. Perbedaan antara fluoresensi minimum pada pH 7,4 dan pH 3,2 mencerminkan pendinginan fraksi permukaan (garis putus-putus). Jejak rata-rata dari 10 ikan. αmin rata-rata 0,8% di terminal ON dan OFF (lihat juga Gambar S3).

(D) Jejak atas: respons fluoresensi rata-rata dari terminal ON (hijau) dan OFF (merah) ke langkah ringan 40 s (ND 1). Fase respons dan pemulihan keduanya dapat digambarkan sebagai fungsi eksponensial ganda (garis halus). Jejak yang lebih rendah: perbandingan ditunjukkan dari konversi respons fluoresensi ke tingkat pelepasan vesikel, Vexo(t), menggunakan sinyal sypHy mentah (jejak bising) dan jejak yang dipasang yang meminimalkan kebisingan. Batang hitam tebal pada grafik atas menunjukkan nilai Fmin digunakan untuk perhitungan ini, seperti yang dijelaskan dalam Prosedur Eksperimental.

Rentang dinamis pensinyalan melalui saluran ON dan OFF serupa. Menyalakan cahaya terang dari keadaan adaptasi gelap mempercepat pelepasan vesikel ke tingkat puncak rata-rata � vesikel 𢄡 di terminal AKTIF, sementara mematikan lampu ini pelepasan dipercepat ke � vesikel 𢄡 dalam OFF terminal ( Gambarਃ D). Terminal sel bipolar pada ikan zebra mengandung rata-rata sekitar 6 pita (pengamatan tidak dipublikasikan), sehingga pengukuran ini diubah menjadi kecepatan pelepasan � vesikel 𢄡 per kontak sinaptik. Perkiraan ini serupa dengan pengukuran komponen transien eksositosis dari sel bipolar ON yang diperkirakan dengan analisis kebisingan di sel ganglion pascasinaptik (vesikel � 𢄡 per kontak Freed, 2000b). Khususnya, output sinaptik dari terminal ON dan OFF pulih sebagian dari tingkat puncak ini dengan konstanta waktu 𢏃𠄷 s (Gambarਃ D), yang mencerminkan adaptasi terhadap luminansi.

Variasi dalam Sensitivitas Luminance di seluruh Populasi Terminal Sinaptik

Konversi sinyal sypHy menjadi kecepatan pelepasan vesikel ditunjukkan untuk langkah-langkah ringan dengan tiga intensitas berbeda pada Gambar਄ A (terminal ON) dan Gambar਄ B (OFF). Catatan ini diperoleh dengan rata-rata atas dua populasi, terlepas dari sensitivitas. Variasi dalam setiap populasi diilustrasikan oleh contoh individu pada Gambar 2 E dan 2F dan dengan tanggapan rata-rata dari 20% terminal pada dua ekstrem dari distribusi sensitivitas, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4 C dan 4D. Untuk sel ON dan OFF, kami hanya menganalisis respons awal saat onset cahaya, diukur dari kondisi adaptasi gelap. Hubungan intensitas-respons masing-masing dari keempat himpunan bagian sinapsis ini ditunjukkan pada Gambar 4 E dan 4F. Deskripsi yang baik diperoleh dengan menggunakan persamaan Hill:

di mana sensitivitas dikuantifikasi sebagai intensitas yang menghasilkan respons setengah maksimal (I1/2), dan koefisien Hill (h) adalah hukum kekuatan yang menggambarkan bagaimana respons tumbuh pada intensitas rendah.

Variasi dalam Relasi Intensitas-Respons dari Terminal Sinaptik yang Berbeda

(A) Jejak atas, respons fluoresensi rata-rata terminal ON terhadap langkah-langkah ringan dari tiga intensitas berbeda. Garis halus menunjukkan deskripsi tanggapan ini dengan serangkaian kecocokan eksponensial ganda. Jejak bawah, konversi sinyal atas ke laju pelepasan vesikel menggunakan jejak asli dan pas.

(B) Laju pelepasan vesikel di terminal OFF dihitung dengan cara yang sama.

(C) Respon rata-rata dari 20% terminal ON paling sensitif (hijau tua) dan 20% paling tidak sensitif (hijau muda).

(D) Respon rata-rata dari 20% terminal OFF paling sensitif (merah tua) dan 20% paling tidak sensitif (merah muda).

(E) Laju pelepasan puncak pada permulaan cahaya sebagai fungsi dari intensitas relatif dapat dijelaskan dengan menggunakan fungsi Hill. Hijau tua: rata-rata dari 33% terminal ON paling sensitif (n = 35, I1/2 = 2.7 × 10 𢄤 , h = 2.8).Hijau muda: 33% terminal paling tidak sensitif (n = 37, I1/2 = 1.7 × 10 𢄢 , h = 0.9). Panah putus-putus menunjukkan I1/2. Bilah kesalahan adalah SEM.

(F) Fungsi bukit sesuai dengan hubungan intensitas-respons dari dua himpunan bagian terminal OFF: 33% paling sensitif (merah tua n = 65, I1/2 = 1.1 × 10 𢄤 , h = 2.4) dan 33% paling tidak sensitif (merah muda n = 58, saya1/2 = 5.7 × 10 𢄣 , h = 5.1).

Untuk kerucut, h adalah 𢏁 dan I1/2 konstan di seluruh populasi ketika diukur pada panjang gelombang yang optimal (Baylor etਊl., 1987 Normann dan Perlman, 1979). Output sinaptik dari kerucut dan respon tegangan dalam soma sel bipolar juga menampilkan koefisien Hill sekitar 1 (Choi etਊl., 2005 Euler dan Masland, 2000). Tetapi dalam sinapsis sel bipolar, baik h dan I1/2 bervariasi secara luas. Distribusi h ditunjukkan oleh histogram pada Gambarਅ A. Dua komponen dapat dilihat: puncak yang tajam pada h di bawah sekitar 1,5, dan komponen yang terdistribusi jauh lebih luas pada h lebih besar dari sekitar 2,0. Supralinearitas, yang kami definisikan sebagai h > 2, diamati pada 66% terminal OFF dan 62% terminal ON. Dengan kata lain, beberapa terminal memberi sinyal luminansi hampir dengan cara semua-atau-tidak sama sekali. Contoh individu dari perilaku ini ditunjukkan pada Gambar 2 E (ON) dan F (OFF) dan Gambar S5A dan S5B. Ambang batas dalam keluaran sinaptik sel bipolar tidak mudah dijelaskan oleh gagasan bahwa ini adalah neuron bertingkat yang hanya merespons input sinaptik linier dan lebih cenderung mencerminkan konduktansi aktif dalam terminal sinaptik (Burrone dan Lagnado, 1997 Baden dkk. , 2011).

Nonlinier dan Sensitivitas di Seluruh Populasi Terminal Sel Bipolar

(A) Distribusi koefisien Hill (h) melintasi terminal sinaptik individu. ON (hijau, n = 536), OFF (merah, n = 1.218). Kedua distribusi menunjukkan populasi yang berbeda dengan h < 1.5 (disebut “linear”), dan populasi kedua dengan h> 2.0 (“nonlinier”). Fungsi yang dipasang adalah jumlah dari dua Gauss.

(B) Distribusi I1/2 di seluruh sampel lengkap terminal ON (hijau) dan OFF (merah) dari 178 percobaan. Kurva yang dipasang adalah fungsi log-normal dengan bentuk exp[−(ln(Saya/Saya0)/2σ) 2 ].

(C) Distribusi I1/2 di seluruh sampel lengkap terminal ON dan OFF (n = 1.754). Saya0, puncak distribusi, terjadi pada intensitas relatif 1,47 ± 0,39 × 10 𢄣 , setara dengan 8.1 × 10 2 foton μm 𢄢 s &# x022121 . Sebagai perbandingan, ambang aktivasi kerucut adalah sekitar 10 2 foton μm 𢄢 s 𢄡 (Schnapf etਊl., 1990). Lebar distribusi 2 σ adalah 4.2 ± 0,4 unit log. Tidak ada korelasi antara I1/2 dan h (lihat juga Gambar S4).

Nilai I1/2 di seluruh populasi sel bipolar bervariasi lebih dari 4 unit log dan distribusi memiliki bentuk karakteristik untuk saluran ON dan OFF normal pada skala log (Gambar 5 B dan 5C). Menariknya, sejumlah penelitian telah menemukan bahwa distribusi luminansi dalam pemandangan alam juga log normal (Richards, 1982 Brady and Field, 2000 Geisler, 2008). Meskipun bentuk distribusi ini tampak relatif konstan, lebarnya bervariasi: pemandangan di bawah sinar matahari cerah yang mengandung bayangan yang dalam mungkin mengandung luminansi yang bervariasi di 4 unit log (Pouli etਊl., 2010 Rieke dan Rudd, 2009). Populasi sel bipolar dapat, bagaimanapun, mengirimkan informasi luminansi ke retina bagian dalam melintasi terminal sinaptik dengan sensitivitas yang didistribusikan cukup luas untuk mengkodekan adegan dengan rentang dinamis tinggi ini. Distribusi sensitivitas log-normal juga menunjukkan bahwa lebih banyak sinapsis akan dicocokkan dengan nilai luminansi yang paling umum pada gambar yang jatuh di retina.

Kurva Penyetelan Trifasik dan Sakelar dalam Polaritas

Kurva penyetelan neuron sensorik adalah penentu utama informasi yang dapat dikirimkannya tentang suatu stimulus. Beberapa studi teoritis telah menyarankan bahwa kurva penyetelan yang lebih tajam dalam neuron individu dapat meningkatkan efisiensi keseluruhan kode populasi, sebagian karena diskriminasi terbaik terjadi pada rentang kekuatan stimulus yang paling cepat mengubah respons neuron (Brunel dan Nadal, 1998 Pouget et' x000a0al., 1999 Seriès etਊl., 2004 Butts and Goldman, 2006). Kurva penyetelan yang mirip dengan fungsi Hill atau Gaussians hanya dapat memberikan keuntungan ini dengan biaya pensinyalan pada rentang kekuatan stimulus yang lebih sempit, tetapi kami menemukan subset sinapsis sel bipolar di mana rentang dinamis pensinyalan ditingkatkan dengan mekanisme yang tidak terduga: switching polaritas respon eksositik sebagai fungsi pencahayaan. Contoh sinyal sypHy dari terminal tersebut ditunjukkan pada Gambarਆ A (ON) dan Gambarਆ B (OFF): respons terhadap cahaya redup memiliki polaritas yang berlawanan dengan respons yang lebih besar terhadap cahaya yang lebih terang.

Kurva Tuning Linear dan Nonlinier Encoding Luminance

(A) Respon SypHy dari dua terminal ON yang ditimbulkan oleh serangkaian langkah ringan yang intensitasnya meningkat sebesar satu unit log. Intensitas yang lebih rendah menyebabkan a mengurangi dalam pelepasan vesikel. Contoh sebelah kanan menunjukkan penekanan pelepasan pada intensitas tertinggi, di mana ada ledakan eksositosis rebound pada offset cahaya (yaitu, panah hitam respons OFF).

(B) Tanggapan dari dua terminal OFF. Intensitas yang lebih rendah menyebabkan meningkatkan dalam pelepasan vesikel.

(C) Bentuk rata-rata fungsi intensitas-respons untuk terminal ON. Linear (garis tipis) dan nonlinier (tebal) dirata-ratakan secara terpisah setelah menormalkan hubungan yang diukur di setiap terminal dengan intensitas yang menghasilkan respons setengah maksimal, I′. Fungsi yang dipasang pada kedua kurva berbentuk

di mana A adalah offset, Int adalah faktor skala untuk komponen “intrinsic” yang dijelaskan oleh persamaan Hill, Antag adalah faktor skala untuk komponen 𠇊ntagonistic” yang dijelaskan oleh fungsi kerapatan kumulatif dari distribusi log-normal , dan 2 σ adalah lebar distribusi tersebut dalam unit log. Untuk sinapsis linier, A = 3.4 vesikel s 𢄡 , Int = 76,1 vesikel 𢄡 , h = 0.6, Antag = �.23, lebar = 3.11. Untuk sinapsis nonlinier, A = 7.7 vesikel 𢄡 , Int = 67.7 vesikel 𢄡 , h = 1.3, Antag = �.34, lebar = 3.23. Cara penjumlahan komponen intrinsik dan antagonis untuk menghasilkan kurva tuning nonlinier ditunjukkan pada (E).

(D) Bentuk rata-rata dari fungsi respons intensitas untuk terminal OFF pada permulaan cahaya. Untuk sinapsis linier (garis tipis), A = 49 vesikel 𢄡 , Int = �.8 vesikel 𢄡 , h = 0.85, Antag = 37,3, lebar = 2.1. Untuk sinapsis nonlinier (garis tebal), A = 43,3 vesikel s 𢄡 , Int = �.3 vesikel 𢄡 , h = 2.11, Antag = �.2, lebar = 4,46. Penjumlahan komponen intrinsik dan antagonis untuk menghasilkan kurva tuning nonlinier ditunjukkan pada (F).

(G) Perbandingan dengan penyetelan pencahayaan yang dinilai menggunakan SyGCaMP2 untuk memantau sinyal kalsium prasinaptik. Setiap jejak menunjukkan tanggapan dari terminal individu. Panah menunjukkan contoh sakelar dalam polaritas respons terhadap cahaya redup atau terang (lihat juga Gambar S5). Bentuk rata-rata dari fungsi respon intensitas ditunjukkan pada (H) untuk terminal ON dan (I) untuk OFF. Responsnya dihitung sebagai laju awal perubahan sinyal SyGCaMP2 relatif terhadap fluoresensi dalam gelap. Terminal linier (garis tipis) dan nonlinier (garis tebal) dibedakan dengan cara yang sama seperti untuk pengukuran sypHy, menurut koefisien Hill yang paling baik menggambarkan bagian utama dari respons. Kurva tuning luminance sangat mirip dengan yang diukur menggunakan sypHy (C dan D). Semua bilah kesalahan adalah SEM.

Kami memeriksa kurva penyetelan sinapsis linier dan nonlinier lebih dekat dengan menormalkan hubungan yang diukur dalam terminal individu ke I1/2 dan kemudian rata-rata dalam kelas linier dan nonlinier (Euler dan Masland, 2000). Respon sinapsis ON nonlinier tidak jenuh ketika intensitas cahaya meningkat tetapi melewati minimum (transisi dari fase satu ke dua) dan kemudian maksimum (transisi dari fase dua ke tiga) sebelum mencapai keadaan tunak (Gambarਆ C). Respon sinapsis OFF nonlinier kira-kira merupakan kebalikan dari bentuk trifasik ini ( Gambarਆ D). Deskripsi empiris yang baik dari kurva penyetelan trifasik dapat diperoleh dengan menganggapnya sebagai jumlah dari dua komponen, yang kami sebut “intrinsic” (jejak hitam pada Gambar 6 E dan 6F), dan 𠇊ntagonistic” (jejak biru) . Ekspresi yang cocok untuk kurva ini adalah

di mana I′ adalah intensitas yang dinormalisasi ke I1/2, A adalah offset, Int adalah faktor penskalaan untuk komponen “intrinsic” yang dijelaskan oleh fungsi Hill, Antag adalah faktor penskalaan untuk komponen 𠇊ntagonistic”, dijelaskan oleh fungsi densitas kumulatif dari log-normal distribusi, dan 2 σ adalah lebar dari distribusi tersebut dalam satuan log. Nilai σ bervariasi antara 3,0 dan 4,5 unit log dan oleh karena itu mirip dengan distribusi sensitivitas di seluruh populasi terminal yang ditunjukkan pada Gambarਅ C. Pertumbuhan komponen antagonis secara paralel dengan jumlah sel bipolar yang diaktifkan menunjukkan bahwa sinyal ini mungkin berasal dari sel-sel bipolar tetangga yang secara progresif direkrut ketika intensitas cahaya meningkat. Setelah normalisasi dan rata-rata, komponen antagonistik yang jauh lebih lemah juga dapat dideteksi dalam kelompok terminal sinaptik “linear” (Gambar 6 A dan 6B, jejak yang dipasang tipis).

Kami tidak menyadari bahwa fungsi penyetelan dengan bentuk trifasik telah dijelaskan sebelumnya di neuron sensorik. Peralihan polaritas output sinaptik sel bipolar sangat mengejutkan karena respons listrik di soma ditentukan oleh jenis pemancar penginderaan reseptor glutamat yang dilepaskan dari fotoreseptor: reseptor metabotropik dalam sel ON dan reseptor ionotropik di OFF (Masland , 2001). Oleh karena itu kami menyelidiki kurva penyetelan sinaptik dalam sel bipolar dengan mencitrakan variabel kedua yang mencerminkan transmisi sinyal sinyal kalsium yang mendorong pelepasan neurotransmitter. Eksperimen ini dilakukan menggunakan garis ikan zebra transgenik yang mengekspresikan SyGCaMP2 (Dreosti etਊl., 2009). Penggunaan tulang rusuk promotor yang dijelaskan dalam Gambarਁ memungkinkan kami untuk melokalisasi ekspresi SyGCaMP2 ke sinapsis pita. Gambarਆ G menunjukkan contoh respons dari terminal sel bipolar ON dan OFF individu yang distimulasi dengan langkah-langkah cahaya pada rentang intensitas yang sama yang digunakan dalam eksperimen yang menggunakan sypHy. Dua jejak teratas memberikan contoh sel ON berkelanjutan yang menghasilkan respons OFF sementara pada uji pencahayaan tertinggi (panah) jejak berikutnya adalah sel OFF di mana kurva penyetelan melewati maksimum, dan jejak bawah adalah contoh Sel OFF yang menghasilkan respons AKTIF pada intensitas terendah (panah).

Hasil yang dikumpulkan menggunakan SyGCaMP2 ditunjukkan pada Gambar 6 H dan 6I dan diperluas pada Gambar S4, S5C, dan S5D (menggunakan 100 terminal sinaptik ON dan 39 OFF). Kurva penyetelan ini dibuat menggunakan pendekatan umum yang sama yang diterapkan pada pengukuran sypHy, kecuali bahwa responsnya dihitung sebagai laju awal perubahan fluoresensi SyGCaMP2 yang dinormalisasi ke baseline. Kurva penyetelan terminal linier (49%) dan nonlinier (51%) dijelaskan dengan baik oleh Persamaanਃ, dengan parameter bentuk σ dan h sangat mirip dengan yang diperkirakan dengan menilai respons eksositik menggunakan sypHy (lih. Gambar 6 C dan 6D).

Sinapsis Nonlinier Mentransmisikan Informasi Pencahayaan Lebih Efisien

Bagaimana kurva tuning “linear” dan “nonlinear” mempengaruhi pengkodean stimulus sensorik? Cara yang berguna untuk membingkai pertanyaan ini adalah dengan menanyakan berapa tingkat pencahayaan yang berbeda (NL) dapat dibedakan dengan mengamati output dari terminal sel bipolar, dengan mempertimbangkan variabilitas yang melekat dalam proses transmisi sinaptik (Jackman etਊl., 2009 Smith dan Dhingra, 2009). Pada banyak sinapsis, termasuk sinapsis pita sel bipolar, pelepasan vesikel mengikuti statistik Poisson, dengan varians yang sama dengan mean (Katz dan Miledi, 1972 Laughlin, 1989 Freed, 2000a, 2000b). Diskriminasi, d′, dari dua nilai stimulus yang berbeda δs akan bergantung pada rasio signal-to-noise (SNR) (Geisler, 2011) sebagai

Cara mudah untuk menghitung d′ di seluruh kurva penyetelan berasal dari Informasi Fisher, IF, kuantitas yang menempatkan batas pada perkiraan terbaik dari stimulus yang dapat diekstraksi dari respons neuron menggunakan skema decoding yang tidak bias (Dayan dan Abbott, 2005). Jika respon bervariasi menurut statistik Poisson, IF dapat dihitung dari turunan dari kurva tuning f(s):

Kinerja keseluruhan neuron kemudian dapat diukur dengan mengintegrasikan d′ over s untuk memperkirakan jumlah nilai stimulus yang berbeda yang dapat diselesaikan (Barlow etਊl., 1987 Smith dan Dhingra, 2009).

Kami menggunakan pendekatan ini untuk menghitung jumlah perubahan luminance (NL) atau tingkat abu-abu yang dapat dibedakan dari keluaran sinaptik jika vesikel dihitung selama jendela waktu 200 ms, kira-kira setara dengan waktu integrasi sel bipolar (Ashmore dan Falk, 1980). Tingkat pelepasan vesikel yang diberikan tidak selalu dipetakan ke nilai luminansi tunggal karena kurva penyetelan tidak monoton, tetapi ini tidak membatalkan pendekatan untuk memperkirakan jumlah tingkat keabuan yang dapat dibedakan karena perhitungan didasarkan pada pembedaan satu tingkat luminansi dari yang lain. daripada memperkirakan nilai absolut (Barlow etਊl., 1987). Rata-rata, satu terminal linier ON membedakan 𢏅.5 tingkat abu-abu, sedangkan terminal nonlinier membedakan � ( Gambarਇ A). Di saluran OFF, terminal linier tunggal membedakan 𢏅.5 tingkat abu-abu, sedangkan terminal nonlinier membedakan � ( Gambarਇ B). Dengan demikian, sinapsis nonlinier mampu mendeteksi tingkat keabuan 2 hingga 3 kali lebih banyak daripada kelas linier.

Kurva Tuning Nonlinier Meningkatkan Kinerja

(A) Kurva tuning terminal ON menunjukkan jumlah rata-rata vesikel yang dilepaskan selama jendela waktu 0,2 detik (garis hijau, sumbu kiri), dan jumlah tingkat abu-abu yang dapat dibedakan dengan menghitung vesikel selama interval ini menggunakan model pengamat yang ideal (garis hitam, sumbu kanan). Garis tipis adalah sinapsis linier, dan garis tebal nonlinier.

(B) Perbandingan serupa untuk terminal OFF.

(C dan D) Fungsi sensitivitas kontras yang diprediksi berasal dari kurva penyetelan luminansi terminal ON di (A) dan terminal OFF di (B).

Diskriminabilitas selalu dapat ditingkatkan dengan menghitung lebih banyak vesikel, misalnya dengan meningkatkan laju pelepasan. Namun dalam praktiknya desain sirkuit saraf dibatasi oleh kebutuhan untuk mengkodekan dan mengirimkan informasi dengan cara yang hemat energi (Attwell dan Gibb, 2005 Laughlin, 2001). Retina mencurahkan sumber daya yang cukup besar untuk mentransmisikan sinyal visual ke IPL: terminal sinaptik sel bipolar menempati sebagian besar volume retina (Gambarਁ H) dan mengandung sejumlah besar vesikel dan mitokondria. Seberapa efisien sel bipolar yang berbeda menggunakan sumber daya ini untuk mengkodekan pencahayaan? Untuk menyelidiki pertanyaan ini, kami menghitung biaya luminansi pensinyalan dengan membagi laju rata-rata pelepasan vesikel,VexHai, selama aktivitas normal dengan jumlah total tingkat abu-abu yang dapat dibedakan (NL).

Menghitung <VexHai, kami berasumsi bahwa sel bipolar secara acak mengambil sampel distribusi luminans log-normal yang mencerminkan distribusi sensitivitas pada Gambarਅ C. Jika fungsi kepadatan probabilitas luminansi adalah f(I),

Rata-rata laju pelepasan vesikel melalui terminal ON linier adalah 15,5 vesikel 𢄡 , jadi biaya rata-rata pengkodean luminansi adalah 2,51 detik vesikel 𢄡 per tingkat keabuan dalam waktu pengamatan 200 ms. Terminal ON nonlinier dioperasikan dengan biaya rata-rata 1,09 vesikel 𢄡 per tingkat keabuan, menunjukkan bahwa peningkatan kinerja tidak terjadi dengan mengorbankan lebih banyak vesikel (Gambarਇ A). Di saluran OFF, sinapsis nonlinier 2,5 kali lebih efisien daripada sinapsis linier.

Sinapsis Nonlinier Lebih Peka terhadap Kontras

Meskipun beberapa sel ganglion terutama menandakan luminansi rata-rata suatu stimulus, lebih banyak lagi yang merespons fluktuasi intensitas di sekitar rata-rata ini (kontras) (Baccus, 2007 Demb, 2008 Masland, 2005). Untuk menyelidiki bagaimana kurva penyetelan luminansi sinapsis sel bipolar memengaruhi pensinyalan kontras temporal, kami mulai dengan analisis berdasarkan model pengamat yang ideal, dengan cara yang mirip dengan Choi dkk. (2005). Jika vesikel dilepaskan menurut statistik Poisson, perubahan luminansi dari s1 untuk s2 akan dideteksi dengan SNR:

Dari kurva tuning pada Gambar 7 A dan 7B, kami menghitung untuk setiap nilai s1 nilai terdekat dari s2 menghasilkan respons yang dapat dideteksi dengan SNR ≥ 1. Kontras ambang ini akan menjadi |(s1 – s2)|/s1, dan sensitivitas kontras akan menjadi kebalikan dari nilai ini. Gambarਇ C memplot sensitivitas kontras rata-rata terminal ON linier dan nonlinier sebagai fungsi dari pencahayaan rata-rata, s1. Kenaikan dan penurunan intensitas cahaya dideteksi dengan sensitivitas yang berbeda, tetapi untuk kesederhanaan Gambarਇ C memplot maksimum dari dua ukuran. Tiga prediksi umum dapat dibuat. Pertama, sensitivitas kontras akan sangat bergantung pada luminansi rata-rata yang diukur, dan akan menjadi maksimum ketika kurva penyetelan luminansi paling curam yaitu, pada I1/2 (lih. Gambarਇ A). Kedua, terminal nonlinier akan menampilkan sensitivitas kontras maksimum yang lebih tinggi daripada kelas linier, sekali lagi karena kurva penyetelan luminansinya lebih curam. Prediksi ketiga dapat dibuat dengan membandingkan sensitivitas kontras yang dihitung dari terminal ON ( Gambarਇ C) dengan OFF ( Gambarਇ D): Terminal OFF akan, rata-rata, lebih sensitif terhadap kontras daripada terminal ON.

Ketiga prediksi ini diuji secara eksperimental dan semuanya terbukti benar.Dengan pencitraan sypHy, respons eksositik awal diukur pada kontras yang bervariasi antara 10% dan 100% (5 Hz gelombang persegi Gambar S6A). Setiap stimulus diterapkan dari latar belakang yang stabil, yang divariasikan lebih dari 4 unit log, seperti yang ditunjukkan oleh protokol yang diilustrasikan pada Gambarਈ A. Hubungan respons-kontras yang dirata-ratakan pada semua terminal ON ditunjukkan pada Gambarਈ B, di mana mereka berada dijelaskan oleh cocok untuk persamaan Hill. Pengukuran analog dalam sel OFF ditunjukkan pada Gambarਈ C. Pada intensitas rata-rata terendah (I = 10 𢄤 ), ada sedikit respons terhadap kontras, yang menunjukkan bahwa modulasi intensitas tidak mengubah laju rata-rata fusi vesikel . Pada intensitas rata-rata yang lebih tinggi (I = 10 𢄢 hingga 10 𢄣 ), sensitivitas kontras rata-rata populasi sinapsis secara signifikan lebih tinggi, yang mencerminkan jumlah terminal yang lebih besar yang disetel ke pencahayaan ini ( Gambarਅ B). Seperti yang diharapkan, sensitivitas kontras rata-rata turun lagi pada intensitas rata-rata tertinggi (I = 10 0 ), yang mencerminkan jumlah terminal yang lebih kecil yang disetel ke pencahayaan ini. Korelasi antara sensitivitas kontras rata-rata sinapsis sel bipolar dan distribusi sensitivitas pencahayaan I1/2 juga ditunjukkan pada Gambar S6B. Korelasi ini dapat dipahami dalam hal hasil pada Gambarਇ : terminal individu diharapkan menunjukkan sensitivitas kontras maksimalnya pada I1/2, jadi sensitivitas kontras yang dirata-ratakan di seluruh populasi harus paralel dengan distribusi I1/2 (Gambarਅ C).

Sinapsis Nonlinier Menampilkan Sensitivitas Kontras yang Lebih Tinggi

(A) Menilai sensitivitas kontras pada pencahayaan rata-rata yang berbeda. Langkah kontras bervariasi antara 20% dan 100% (gelombang persegi (5 Hz) dan pencahayaan rata-rata meningkat dalam langkah satu unit log. Jejak rata-rata dari terminal 360 ON dan 450 OFF.

(B) Fungsi respons kontras rata-rata dari terminal ON, diukur pada pencahayaan rata-rata yang berbeda. Kurva cocok dengan persamaan Hill dengan nilai C1/2 sebagai berikut: I = 10 𢄣 , C1/2 = 39 ± 13% I = 10 𢄢 (tebal jejak), C1/2 = 34% ± 10% I = 10 𢄡 , C1/2 = 64% ± 7% I = 10 0 , C1/2 = 74% ± 8%.

(C) Fungsi respons kontras rata-rata dari terminal OFF terminal, diukur pada pencahayaan rata-rata yang berbeda. Kurva cocok dengan persamaan Hill dengan parameter berikut: I = 10 𢄣 , C1/2 = 72% ± 6% I = 10 𢄢 (jejak tebal), C1/2 = 68% ± 2% I = 10 𢄡 , C1/2 = 71% ± 3% I = 10 0 , C1/2 = 83% ± 17%.

(D dan E) Rata-rata fungsi respons kontras dalam terminal linier dan nonlinier. Untuk setiap terminal individu, langkah kontras diterapkan pada intensitas cahaya rata-rata yang paling dekat dengan I1/2. (D) ON terminal. Kesesuaian persamaan Hill dengan C1/2 = 76% ± 8% linier (garis tipis) dan C1/2 = 54% ± 7% (nonlinier, garis tebal). (E) terminal MATI. Kesesuaian persamaan Hill dengan C1/2 = 75% ± 9% (linier, garis tipis) dan C1/2 = 20% ± 4% (nonlinier, garis tebal).

(F) Hubungan antara C1/2 dan koefisien Hill yang menjelaskan penyetelan luminansi di terminal ON (n = 560). Titik-titik ini ditumpangkan pada distribusi koefisien Hill yang menggambarkan penyetelan luminansi dalam populasi terminal yang sama (lih. Gambarਅ A). C1/2 secara sistematis lebih rendah di terminal nonlinier.

(G) Perbandingan serupa untuk terminal OFF (n = 890). C1/2 secara sistematis lebih rendah di terminal nonlinier. Bilah kesalahan adalah SEM (lihat juga Gambar S6).

Untuk membandingkan sensitivitas kontras terminal linier dan nonlinier, kami melakukan pengukuran pada lima luminansi rata-rata berbeda yang mencakup 4 unit log (Gambarਈ A). Namun, untuk setiap terminal, kami hanya menggunakan respons terhadap kontras yang diukur pada luminansi rata-rata yang paling dekat dengan nilai I .-nya sendiri1/2. Di terminal ON, kontras menghasilkan respons setengah maksimal, C1/2, adalah 76% ± 8% pada kelompok linier, dan 54% ± 7% pada kelompok nonlinier (Gambarਈ D). Di terminal OFF, C1/2 adalah 75% ± 9% pada kelompok linier, dan 20% ± 4% pada kelompok nonlinier (Gambarਈ E). Dengan demikian, terminal OFF nonlinier adalah yang paling sensitif terhadap kontras temporal. Pemodelan pada Gambar 7 C dan 7D menjelaskan pengamatan ini berdasarkan terminal OFF nonlinier yang menampilkan kurva penyetelan luminansi paling curam, dan gagasan ini didukung oleh hasil pada Gambar 8 F dan 8G: C1/2 terendah (yaitu, sensitivitas kontras tertinggi) di terminal nonlinier dengan koefisien Hill lebih besar dari 1,5. Bersama-sama, hasil pada Gambar 7 dan 8 menunjukkan bagaimana deskripsi terperinci dari kurva penyetelan luminansi juga membantu kita memahami pensinyalan retina dalam kondisi alami, ketika stimulus visual melibatkan fluktuasi di sekitar rata-rata baru-baru ini.


Gangguan Bipolar dan Kehilangan Memori

Kehilangan memori yang disebabkan oleh gangguan bipolar adalah keluhan umum di antara pasien bipolar. Berikut beberapa saran untuk mengatasi gejala bipolar yang membuat frustrasi ini.

Orang dengan gangguan bipolar sering melaporkan masalah dengan memori dan kognisi. Mereka memiliki masalah dengan ingatan jangka pendek dan jangka panjang, memikirkan segala sesuatunya dengan kecepatan rendah, dan mengalami kesulitan berpikir di luar apa yang disebut kotak itu.

Masalah memori ini dapat menimbulkan tantangan yang cukup besar bagi pasien bipolar. Satu studi baru-baru ini mempresentasikan kasus seorang programmer komputer berusia 48 tahun yang memiliki masalah memori yang parah sebagai salah satu gejala bipolarnya. Pekerjaannya dipertaruhkan karena dia mengalami kesulitan mental mengakses informasi yang diingat sebelum timbulnya gangguan bipolar-nya. Dia memberi tahu dokter bahwa dia yakin dia tahu informasinya, tetapi tidak tahu bagaimana cara mendapatkannya. Dia akhirnya akan mengingat informasi itu, tetapi butuh berjam-jam sebelum itu datang kepadanya.

Kehilangan Memori dan Gangguan Bipolar

Masalah memori pada gangguan bipolar biasanya dianggap sebagai efek samping dari kondisi manik tertinggi dan depresif:

  • Mania. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa masalah memori dan kognisi paling buruk selama episode manik. Pasien yang beroperasi dengan kecepatan tinggi karena mania mengalami kesulitan untuk mengkodekan informasi baru ke dalam ingatan mereka dan juga menunjukkan kesulitan mengakses ingatan.
  • Depresi. Penelitian lain mengungkapkan bahwa fase depresi juga dapat menimbulkan masalah dengan memori. "Ketika pikiran Anda disibukkan dengan pikiran negatif tentang diri Anda, dunia Anda, masa depan Anda, Anda tidak dapat berkonsentrasi dan berada pada saat ini," kata Michael Thase, MD, profesor psikiatri di University of Pennsylvania Medical Center di Filadelfia. "Jika pikiran Anda sibuk pada satu tingkat, kapasitas untuk memperhatikan dan menyandikan serta menyimpan informasi akan berkurang."

Penelitian yang lebih baru telah menemukan bahwa pasien bipolar yang berada di antara perubahan suasana hati juga memiliki masalah memori dan defisit kognitif lainnya. Itu membuat beberapa dokter mempertanyakan apakah perubahan suasana hati adalah alasan sebenarnya pasien mengalami masalah kehilangan ingatan. Penjelasan lain yang mungkin termasuk:

  • Perbedaan kimia otak dan fungsi yang berhubungan dengan gangguan bipolar. "Mungkin depresi menyebabkan masalah memori baik secara mental - dengan menguasai pikiran Anda - dan juga secara neurobiologis dengan menghambat konektivitas antara sel-sel saraf," kata Dr. Thase.
  • Efek samping dari obat yang diresepkan untuk gejala bipolar. "Anda juga dapat memiliki masalah memori dengan beberapa obat yang lebih umum diresepkan, lithium menjadi yang paling terkenal," kata Thase.

Mengatasi Kehilangan Memori

Pada tingkat praktis, pasien bipolar dengan masalah memori dapat membantu diri mereka sendiri mengingat dengan menggunakan beberapa metode sederhana:

  • Bawalah buku catatan saku dan tuliskan hal-hal yang ingin Anda ingat.
  • Jika Anda memiliki ponsel cerdas, gunakan untuk membuat daftar tugas dan membuat catatan.
  • Ulangi hal-hal yang perlu Anda ingat beberapa kali dalam pikiran Anda, ini memberi otak Anda kesempatan yang lebih baik untuk mengkodekan informasi dengan benar.

Pasien bipolar yang berurusan dengan kehilangan ingatan harus mendiskusikan obat yang mereka minum dengan dokter mereka, kata Thase, untuk melihat apakah lithium atau obat bipolar lainnya adalah penyebabnya. "Jika itu adalah efek samping dari salah satu obat Anda, Anda mungkin ingin mencoba menurunkan dosis atau mengganti obat itu," katanya.

Namun, orang yang menjalani pengobatan bipolar harus mengambil langkah-langkah tersebut dengan tingkat kehati-hatian dan selalu di bawah pengawasan dokter mereka. "Anda tidak ingin menukar ingatan yang lebih baik dengan penyakit yang lebih buruk," kata Thase.


Sistem limbik, penciuman, dan pengecapan

Jahangir Moini, Pirouz Piran, dalam Neuroanatomi Fungsional dan Klinis, 2020

Reseptor penciuman

Sel-sel penciuman adalah neuron bipolar. Masing-masing memiliki proses periferal yang disebut batang penciuman. Dari setiap batang, 10–30 tonjolan silia halus. Proses seperti rambut ini tidak memiliki motilitas, dan merupakan tempat reseptor penciuman. Proses sentral (silia penciuman) hanya berdiameter 0,2 mm. Mereka adalah serat tidak bermielin yang menyatu, membentuk fasikulus kecil yang dikelilingi oleh sel Schwann yang melewati bukaan di pelat kribiformis tulang ethmoid, ke dalam bulbus olfaktorius. Prosesus sentral dari sel reseptor olfaktorius secara kolektif membentuk saraf kranial I ( saraf penciuman). Ini adalah satu-satunya area di tubuh di mana neuron secara langsung berhubungan dengan lingkungan eksternal.


GANGGUAN NEUROPLASTICITY DAN KETAHANAN SELULER

Studi pencitraan struktural telah menunjukkan pengurangan volume materi abu-abu di daerah PFC orbital dan medial, striatum ventral dan hipokampus, dan pembesaran ventrikel ketiga pada pasien dengan gangguan mood relatif terhadap kontrol yang sehat (76). Studi neuropatologis post mortem pelengkap telah menunjukkan pengurangan abnormal dalam volume korteks, jumlah sel glial, dan/atau kepadatan/ukuran neuron di PFC subgenual, korteks orbital dan PFC anterolateral dorsal pada pasien unipolar dan bipolar. Namun, banyak dari laporan awal ini, meskipun sangat menarik, memerlukan replikasi lebih lanjut.

Pengurangan yang nyata pada sel glial di daerah ini sangat menarik mengingat meningkatnya apresiasi bahwa glia memainkan peran penting dalam mengatur konsentrasi glutamat sinaptik dan homeostasis energi SSP, dan dalam melepaskan faktor trofik yang berpartisipasi dalam pengembangan dan pemeliharaan jaringan sinaptik yang dibentuk oleh proses saraf dan glial (77). Abnormalitas fungsi glial dengan demikian dapat menjadi bagian integral dari gangguan plastisitas struktural dan patofisiologi gangguan mood secara keseluruhan.

Saat ini tidak diketahui apakah bukti defisit saraf ini merupakan kelainan perkembangan yang dapat memberikan kerentanan terhadap episode mood abnormal, perubahan kompensasi pada proses patogen lainnya, sekuel episode afektif berulang atau faktor lain yang sulit dikendalikan pada populasi pasien.

Mekanisme yang mendasari hilangnya sel

Aktivasi sumbu HPA tampaknya memainkan peran penting dalam memediasi atrofi hipokampus, seperti yang telah dibahas. Selain secara langsung menyebabkan atrofi neuron, stres dan glukokortikoid juga tampaknya mengurangi ketahanan seluler, sehingga membuat neuron tertentu lebih rentan terhadap gangguan lain, seperti iskemia, hipoglikemia, dan toksisitas asam amino rangsang.

Penurunan ketahanan neuron hipokampus juga dapat mencerminkan kecenderungan berbagai stresor untuk menurunkan ekspresi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) di wilayah ini (78). BDNF dan faktor neurotropik lainnya diperlukan untuk kelangsungan hidup dan fungsi neuron, menyiratkan bahwa pengurangan berkelanjutan dari faktor-faktor ini dapat mempengaruhi kelangsungan hidup neuron. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa faktor neurotropik menghambat kaskade kematian sel dengan (sebagian besar) mengaktifkan kaskade pensinyalan protein teraktivasi mitogen (MAP) kinase, dan meningkatkan regulasi protein kelangsungan hidup sel utama seperti bcl-2 (79). Bcl-2 sekarang dikenal sebagai protein neuroprotektif utama, karena overekspresi bcl-2 melindungi neuron terhadap berbagai gangguan, termasuk iskemia, agen neurotoksik methyl-phenyl-tetrahydropyridine (MPTP), β-amyloid, radikal bebas, glutamat yang berlebihan, dan deprivasi faktor pertumbuhan (80). Data yang terkumpul menunjukkan bahwa bcl-2 tidak hanya neuroprotektif, tetapi juga memberikan efek neurotropik dan mendorong pertumbuhan neurit, pertumbuhan neurit, dan regenerasi aksonal (80). Jika ekspresi bcl-2 yang ditingkatkan tampaknya mampu mengimbangi konsekuensi yang berpotensi merusak dari bahaya saraf yang diinduksi stres (81), maka, upregulasi bcl-2 yang diinduksi secara farmakologis mungkin memiliki kegunaan yang cukup besar. Secara keseluruhan, jelas bahwa kaskade pensinyalan faktor neurotropik/MAP kinase/bcl-2 memainkan peran penting dalam kelangsungan hidup sel di SSP, dan bahwa ada keseimbangan yang terjaga antara tingkat dan aktivitas kelangsungan hidup sel dan faktor kematian sel. Perubahan sederhana dalam kaskade pensinyalan ini atau pada tingkat keluarga protein bcl-2 (berpotensi karena faktor genetik, penyakit, atau terkait penghinaan) oleh karena itu dapat sangat memengaruhi viabilitas seluler.

Apakah antidepresan dan penstabil suasana hati memiliki sifat neurotropik?

'Neuroplastisitas' mencakup beragam proses yang sangat penting dimana otak merasakan, mengadaptasi, dan merespons berbagai rangsangan internal dan eksternal. Manifestasi neuroplastisitas pada SSP dewasa telah ditandai termasuk perubahan fungsi dendritik, remodeling sinaptik, potensiasi jangka panjang (LTP), tunas aksonal, ekstensi neurit, sinaptogenesis, dan bahkan neurogenesis (82).

Ada beberapa laporan yang mendukung hipotesis bahwa pengobatan antidepresan menghasilkan efek seperti neurotropik (78). Pemberian kronis antidepresan atipikal, tianeptine, dilaporkan memblokir atrofi neuron piramidal CA3 yang diinduksi stres (83) dan untuk memblokir perubahan lain yang diinduksi stres dalam struktur otak dan neurokimia (84). Tikus pohon jantan yang mengalami paradigma stres psikososial kronis ditemukan mengalami penurunan N-acetylaspartate (NAA), penanda diduga viabilitas neuron (85), diukur secara in vivo dengan spektroskopi resonansi magnetik 1H (MRS), penurunan proliferasi sel granul dalam dentate gyrus dari hippocampus dan pengurangan volume hippocampal dibandingkan dengan hewan yang tidak stres. Semua efek yang diinduksi stres ini dicegah/dibalikkan pada hewan yang diobati secara bersamaan dengan tianeptine (84). Namun, generalisasi efek ini pada kelas antidepresan lain tidak jelas.

Studi terbaru yang elegan telah menunjukkan bahwa jalur lain yang terlibat dalam kelangsungan hidup dan plastisitas sel, kaskade protein pengikat elemen respons siklik adenosin monofosfat (cAMP)-cAMP (CREB), diatur ke atas oleh pengobatan antidepresan (86). Up-regulasi CREB, promotor gen, dan salah satu target utamanya, BDNF, terjadi sebagai respons terhadap beberapa kelas perawatan antidepresan yang berbeda, dan terjadi dalam kerangka waktu yang konsisten dengan aksi terapeutik antidepresan (87). Selanjutnya, pengobatan antidepresan kronis, tetapi tidak akut, telah ditemukan untuk meningkatkan jumlah neuron baru di lapisan sel granula dentate gyrus. Efek ini telah diamati dengan kelas antidepresan yang berbeda, tetapi tidak dengan beberapa obat psikotropika lain yang diselidiki (87). Peran kaskade cAMP-CREB dan BDNF dalam tindakan pengobatan antidepresan juga didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa peningkatan regulasi jalur ini memiliki efek yang mirip dengan obat antidepresan dalam model perilaku depresi seperti ketidakberdayaan yang dipelajari dan model uji berenang paksa. (88-90).

Beberapa faktor pertumbuhan endogen, termasuk faktor pertumbuhan saraf (NGF) dan BDNF, mengerahkan banyak efek neurotropiknya melalui kaskade pensinyalan MAP kinase. Hasil bersih dari stimulasi kaskade ini adalah peningkatan transkripsi dan/atau aktivitas sejumlah protein kelangsungan hidup sel, seperti bcl-2 dan BDNF. Dengan demikian patut dicatat bahwa penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa lithium kronis dan VPA dengan kuat mengaktifkan kaskade MAP kinase dalam sel-sel yang berasal dari neuron manusia dan di korteks frontal tikus dan hipokampus (91,92). Konsisten dengan aktivasi ini, kedua perlakuan menghasilkan menggandakan tingkat bcl-2 di korteks frontal, efek terutama karena peningkatan jumlah sel imunoreaktif bcl-2 di lapisan II dan III korteks frontal (93). Menariknya, pentingnya neuron di lapisan II-IV korteks frontal pada gangguan mood baru-baru ini ditekankan, karena penelitian primata menunjukkan bahwa area ini penting untuk menyediakan koneksi dengan daerah kortikal lainnya, dan bahwa mereka adalah target input subkortikal (94 ). Lebih lanjut, litium kronis juga meningkatkan kadar bcl-2 pada hipokampus tikus (95) dan sel granula serebelar dalam kultur (96), serta VPA meningkatkan kadar bcl-2 dalam sel manusia yang berasal dari saraf (91).

Konsisten dengan efek neurotropik dan neuroprotektif dari aktivasi MAP kinase dan upregulasi bcl-2, lithium, pada konsentrasi yang relevan secara terapeutik, telah terbukti memberikan efek neuroprotektif dalam berbagai paradigma praklinis. Secara konsisten, VPA telah ditunjukkan untuk mengerahkan tindakan neuroprotektif dalam model seluler juga, termasuk toksisitas glutamat, toksisitas β-amiloid, dan setelah terpapar racun lain (97-100).

Glikogen sintase kinase: target umum untuk penstabil suasana hati

Lithium dan VPA mengatur aktivitas kinase penting yang berfungsi sebagai perantara dalam berbagai jalur sinyal intraseluler, enzim glikogen sintase kinase-3 (GSK-3), menunjukkan pentingnya enzim ini dalam penelitian BD (101.102). Sementara litium menghambat GSK-3 - enzim yang aktif secara konstitutif dan sangat terkonservasi dalam evolusi - melalui persaingan langsung dengan magnesium untuk tempat pengikatan, mekanisme yang tepat yang digunakan VPA untuk melakukan aksinya masih belum pasti (102-104). Sinyal lain yang menonaktifkan GSK-3 muncul dari stimulasi insulin, sinyal perkembangan, dan berbagai faktor pertumbuhan (misalnya NGF dan BDNF). Dengan demikian, faktor pertumbuhan dapat menyebabkan banyak efek neurotropik/neuroprotektifnya, setidaknya sebagian, dengan penghambatan GSK-3. Bukti yang meningkat dengan cepat menunjukkan bahwa GSK-3 juga memainkan peran penting dalam mengatur neuroplastisitas dan ketahanan seluler. GSK-3 memfosforilasi - dan dengan demikian menonaktifkan - faktor transkripsi dan protein sitoskeletal (seperti tau protein Alzheimer). Lebih lanjut, perubahan pada GSK-3 memediasi fosforilasi MAP-1B (protein sitoskeletal), terkait dengan hilangnya dan/atau pelepasan mikrotubulus aksonal yang stabil.Akhirnya, penghambatan GSK-3β menghasilkan akumulasi sinapsin I, protein yang terlibat dalam penyambungan dan pelepasan vesikel sinaptik, pada area seperti kerucut pertumbuhan.

Bukti ini menunjukkan bahwa efek lithium dan VPA pada GSK-3 mungkin memainkan peran penting dalam mengatur proses seperti plastisitas sinaptik dan kelangsungan hidup sel di SSP yang matang. Dengan demikian menarik bahwa semua proses ini telah terlibat dalam patofisiologi dan pengobatan BD (102).

Intervensi glutamatergik: apakah mereka mewakili strategi neurotropik?

Sistem neurotransmitter lain yang telah terlibat dalam mengatur plastisitas neuron dan ketahanan seluler dalam berbagai gangguan neuropsikiatri adalah sistem glutamatergik yang sangat kompleks. Faktanya, glukokortikoid dapat menginduksi pelepasan glutamat di wilayah CA3 hipokampus, dan tingkat aktivasi reseptor kortikosteroid tipe II yang sangat tinggi secara nyata meningkatkan arus kalsium dan menyebabkan peningkatan ekspresi reseptor N-metil-Daspartat (NMDA) (subtipe glutamatergik). reseptor ionotropik) pada neuron hipokampus, yang dapat menyebabkan neurotoksisitas dan akhirnya atrofi. Menariknya, blokade NMDA dapat mencegah atrofi yang diinduksi stres di wilayah itu dan dengan demikian patut dicatat bahwa studi praklinis baru-baru ini telah menunjukkan bahwa sistem glutamatergik mewakili target (seringkali tidak langsung) untuk tindakan antidepresan dan penstabil suasana hati (105).

Bukti lebih lanjut dari keterlibatan sistem glutamatergik dalam gangguan mood berasal dari studi pencitraan otak. Ini telah menunjukkan bahwa sinyal metabolisme glukosa, yang berkorelasi erat dengan aliran darah otak regional (CBF) selama aktivasi fisiologis, kemungkinan besar mencerminkan transmisi glutamatergik (106). Studi pencitraan PET pada pasien BD telah menunjukkan kelainan CBF dan metabolisme glukosa dan, karena proyeksi dari daerah yang terlibat dalam kelainan ini adalah glutamatergik, hipo/hiperaktivitas terkait depresi dan mania mungkin menunjukkan penurunan (depresi) atau meningkat (mania ) aktivasi jalur kortiko-limbik glutamatergik. Dengan demikian, hipotesis bahwa obat penstabil suasana hati dapat memodulasi pelepasan glutamat atau konsekuensi pelepasan glutamat dapat konsisten dengan data ini dari studi neuroimaging fungsional.

Ada sejumlah strategi 'peningkatan plastisitas' glutamatergik yang mungkin sangat berguna dalam pengobatan gangguan mood. Saat ini, lamotrigin dan ketamin, dua agen anti-glutamatergik, telah terbukti memiliki sifat antidepresan pada depresi bipolar dan unipolar. Agen lain - termasuk antagonis NMDA, agen pereduksi pelepasan glutamat, dan potensiator reseptor alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) - sedang dikembangkan atau sedang diuji secara klinis (107).

Bukti manusia untuk efek neurotropik dari penstabil suasana hati

Sementara kumpulan data praklinis yang menunjukkan efek neurotropik dan neuroprotektif dari penstabil suasana hati sangat mencolok, kehati-hatian yang cukup jelas harus dilakukan dalam memperkirakan situasi klinis dengan manusia. Mengingat efek kuat lithium dan VPA pada tingkat protein sitoprotektif bcl-2 di korteks frontal, Drevets dkk menganalisis kembali data lama yang menunjukkan

40% pengurangan volume PFC subgenual pada subjek gangguan mood keluarga (108). Konsisten dengan efek neurotropik/neuroprotektif lithium dan VPA, mereka menemukan bahwa pasien yang diobati dengan lithium kronis atau VPA menunjukkan volume PFC subgenual yang secara signifikan lebih tinggi daripada volume pada pasien yang tidak diobati, dan tidak berbeda secara signifikan dari kontrol (109). Perlu dicatat bahwa, berbeda dengan penstabil suasana hati, pengobatan kronis pasien dengan inhibitor reuptake serotonin selektif tidak memiliki efek pada volume materi abu-abu. Dalam studi yang lebih baru, Drevets dan rekan telah menyelidiki kepadatan sel glial pada pasien gangguan mood. Meskipun ukuran sampel cukup kecil, mereka membuat pengamatan yang menarik bahwa pasien unipolar menunjukkan penurunan kepadatan sel glial, sedangkan hanya pasien bipolar dari lithium kronis atau VPA yang menunjukkan pengurangan serupa (110). Kehati-hatian yang cukup diperlukan mengingat ukuran sampel yang kecil dan sifat studi cross-sectional.

Untuk menyelidiki potensi efek neurotropik lithium pada manusia secara lebih pasti, studi klinis longitudinal dilakukan menggunakan proton MRS untuk mengukur kadar NAA. Ditemukan bahwa lithium kronis meningkatkan konsentrasi NAA di otak manusia secara in vivo (111). Temuan ini memberikan dukungan tidak langsung yang menarik untuk anggapan bahwa lithium kronis meningkatkan viabilitas / fungsi saraf di otak manusia. Selanjutnya,

Korelasi 0,97 antara peningkatan NAA yang diinduksi lithium dan konten materi abu-abu voxel regional diamati, sehingga memberikan bukti untuk co-lokalisasi dengan peningkatan bcl-2 spesifik regional yang diamati pada korteks otak hewan pengerat. Hasil ini menunjukkan bahwa lithium kronis mungkin tidak hanya memberikan efek neuroprotektif yang kuat (seperti yang telah ditunjukkan dalam berbagai paradigma praklinis), tetapi juga memberikan efek neurotropik pada manusia.

Dalam studi lanjutan untuk temuan NAA, dihipotesiskan bahwa, selain meningkatkan penanda neurokimia fungsional dari viabilitas neuron, peningkatan bcl-2 yang diinduksi lithium juga akan menyebabkan peningkatan neuropil, dan dengan demikian meningkatkan volume materi abu-abu otak pada pasien BD. . Dalam penyelidikan penelitian klinis ini, volume jaringan otak diperiksa menggunakan MRI tiga dimensi resolusi tinggi dan metodologi segmentasi jaringan otak kuantitatif yang divalidasi untuk mengidentifikasi dan mengukur berbagai komponen berdasarkan volume, termasuk total konten otak putih dan materi abu-abu. Pengukuran dilakukan pada awal (bebas obat, setelah pencucian minimal 14 hari) dan kemudian diulang setelah 4 minggu lithium pada dosis terapeutik. Studi ini mengungkapkan bahwa lithium kronis secara signifikan meningkatkan konten materi abu-abu total di otak manusia pasien dengan BD (112). Tidak ada perubahan signifikan yang diamati dalam volume materi putih otak, atau dalam ukuran kuantitatif kadar air otak regional, sehingga memberikan bukti kuat bahwa peningkatan yang diamati dalam konten materi abu-abu kemungkinan disebabkan oleh efek neurotropik yang bertentangan dengan kemungkinan pembengkakan sel dan/atau osmotik. efek yang terkait dengan pengobatan lithium. Analisis sub-regional yang lebih halus dari data pencitraan otak ini sedang berlangsung. Peningkatan temuan materi abu-abu baru-baru ini direplikasi dalam studi MRI cross-sectional: Sassi et al (113) menemukan bahwa pasien bipolar yang diobati dengan lithium memiliki volume materi abu-abu kortikal yang lebih tinggi secara statistik bila dibandingkan dengan pasien bipolar yang tidak diobati atau subjek kontrol.


Tonton videonya: Waspada Gejala Gangguan Bipolar (November 2022).