Informasi

Genetika epilepsi

Genetika epilepsi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Apakah epilepsi diturunkan secara genetik? Jika ya, apakah dominan?


Kadang-kadang!

Penyebab epilepsi adalah Pasukan. Ada halaman Wikipedia besar yang mencantumkan berbagai penyebab, dan, wow, saya bosan hanya membaca daftar isi. Tak satu pun dari mereka adalah penyebab genetik, tetapi mungkin karena itu tidak mengejutkan untuk mengetahui bahwa penyebab genetik epilepsi, meskipun sebagian kecil kasus, juga cukup bervariasi. Tampaknya sebagian besar gen penyebab melibatkan saluran ion (apakah berpintu tegangan atau ligan), tetapi ada sejumlah besar gen yang dapat dikaitkan dengan epilepsi.

Makalah 2011 ini memiliki informasi yang cukup banyak. Beberapa fakta yang disajikan tentang genetika epilepsi:

  • Sesuatu seperti 1-2% dari semua mutasi pada tikus hadir dengan gejala epilepsi.
  • Kesesuaian adalah sekitar 50-60% untuk kembar monozigot, dan 15% untuk dizigotik
    • Mayoritas konkordansi kembar kemungkinan berasal dari penyebab (genetik) yang sama
  • Penyebab monogenik (versus penyebab kompleks epilepsi) terhitung sekitar 1-2% dari kasus manusia.

Sebagai jawaban langsung atas pertanyaan Anda, ada paragraf ini (penekanan ditambahkan) yang menjelaskan rincian kasarnya:

Warisan monogenik disarankan oleh agregasi familial dari kasus-kasus yang memiliki fenotipe yang sama dan didistribusikan dalam silsilah menurut cara penularan Mendel: autosomal atau terkait-seks, dominan, atau resesif. Epilepsi resesif autosomal sering dikaitkan dengan kelainan struktural atau metabolik otak dan dengan komorbiditas neurologis, sehingga sebagian besar tidak termasuk dalam kategori epilepsi idiopatik. Contohnya adalah epilepsi yang bergantung pada piridoksin (PDE), beberapa epilepsi mioklonik progresif (PME), dan beberapa malformasi perkembangan kortikal (MCD). Sebagian besar epilepsi idiopatik monogenik mengikuti pola pewarisan dominan autosomal, menyiratkan adanya beberapa kasus dalam generasi berturut-turut dan penularan dari pria ke pria.

Pendeknya:

  • Jika itu genetik, kemungkinan rumit dan dikendalikan oleh banyak gen
  • Jika dikendalikan oleh satu gen, kemungkinan besar akan menjadi dominan

Makalah ini juga menyajikan tabel berikut yang mungkin menarik, daftar penyebab monogenik epilepsi:


Genetika epilepsi - Biologi

1.000 Ilmuwan Hitam yang Menginspirasi di Amerika

Biologi Prof. Jill Bargonetti dan dept. alumni Eric Jarvis termasuk dalam daftar.

Hunter College Terpilih sebagai Capstone College

Hunter College telah ditetapkan sebagai salah satu dari 11 Capstone Colleges di Amerika Serikat oleh Howard Hughes Medical Institute sebagai hasil dari pendanaan jangka panjang untuk PI Shirley Raps.

Gambar Bratu Lab Ditampilkan Di Sel

Gambar Dari lab Diana Bratu, yang diambil oleh Dr. Irina Catrina ditampilkan dalam Cell's Journal Picture Show, yang disebut Reproduction.

Penyebab Genetik Epilepsi Berat Diidentifikasi

Epilepsi onset infantil yang parah adalah gangguan hipereksitabilitas otak yang sangat melemahkan dan umumnya fatal dengan respons yang terbatas terhadap obat anti-epilepsi yang diketahui. Laboratorium Mitch Goldfarb di Hunter College, bekerja sama dengan tim peneliti Gunnar Buyse dan Peter de Witte di Universitas Leuven di Belgia, telah mengkarakterisasi satu mutasi genetik yang bertanggung jawab atas gangguan ini pada dua anak. Mutasi, dalam gen yang disebut FHF1, mempengaruhi interaksi protein FHF1 dengan saluran natrium sel saraf dengan cara yang meningkatkan aktivitas saluran untuk mendorong rangsangan yang lebih besar dari sel saraf. Penemuan situs pengikatan protein-protein yang mendasari epilepsi berat menawarkan target potensial untuk desain dan pengobatan obat di masa depan. Studi-studi ini ditampilkan dalam jurnal Neurology edisi 7 Juni 2016.

Hasil Belajar Program Bagi Mahasiswa Biologi

  1. Mengenali, mengkritik, merancang, dan melakukan eksperimen menurut metode ilmiah
  2. Mensintesis dan mengintegrasikan konsep abstrak dan praktis untuk mengatasi masalah biologis
  3. Diskusikan mekanisme kehidupan pada tingkat organisme, pada tingkat sel dan tingkat molekuler/genetik
  4. Lakukan analisis kuantitatif dalam Biologi

Lulusan Biologi (M.A.) dan B.A./M.A. dalam Bioteknologi

  1. Meringkas dan Mengartikulasikan Riset Lanjutan dan Konsep Teoritis
  2. Menggunakan dan Menafsirkan Desain Eksperimental dari Literatur Saat Ini dalam Biologi Molekuler, Seluler, dan Perkembangan
  3. Menafsirkan Data Eksperimental Secara Independen

Bio. Berita Departemen

Mahasiswa Doktor Baru Musim Gugur 2020

Departemen Biologi Baru Ph.D. Mahasiswa Baru Musim Gugur 2020

Mahasiswa Baru Doktor Musim Gugur 2019

Departemen Biologi Baru Ph.D. Mahasiswa Baru Musim Gugur 2019

Melendez Lab Work Disorot dalam Buklet DOD & Diterbitkan dalam Laporan Ilmiah

Karya Prof Carmen Melendez baru-baru ini disorot dalam buklet Program Penelitian Multiple Sclerosis dari Departemen Pertahanan, dan diterbitkan dalam Laporan Ilmiah

Mahasiswa Baru Doktor Musim Gugur 2018

Departemen Biologi Baru Ph.D. Mahasiswa Musim Gugur 2018

Akses Server Surat Pusat Gene

Untuk Mengakses Server Surat Pusat Gene Klik Di Sini

Inisiatif Biologi Kuantitatif Hunter


Hunter College adalah salah satu dari hanya sembilan institusi pendidikan tinggi di negara ini yang menawarkan program interdisipliner dalam biologi kuantitatif. Mahasiswa jurusan Biologi, Kimia, Ilmu Komputer, Matematika atau Statistik dapat menambahkan konsentrasi biologi kuantitatif ke jurusan mereka. Di antara banyak manfaat dari program inovatif ini adalah akses ke beasiswa kompetitif, kelas kecil, pelatihan oleh tim peneliti multidisiplin dan akademisi yang berdedikasi, pendampingan individu, kesempatan untuk berpartisipasi dalam penelitian yang dilakukan di Hunter dan secara nasional, persiapan terbaik untuk studi pascasarjana dan untuk karir ilmiah di perbatasan baru ini.

Untuk mengetahui lebih lanjut klik disini.

Dukungan keuangan tersedia untuk:

Magang Musim Panas, Sekolah Pascasarjana, Post Bac. Pengalaman, Sekolah Kedokteran, M.D./Ph.D. Program, Beasiswa Pascadoktoral. Apakah Anda tertarik untuk magang musim panas atau mungkin mencari dukungan untuk sekolah pascasarjana, sekolah kedokteran, gelar M.D./Ph.D. program gelar atau pengalaman penelitian postdoctoral?

Pusat Pembelajaran Sains Skirball


Pusat Pembelajaran Sains Skirball (SSLC) memberikan bantuan komprehensif kepada semua siswa Hunter College di semua bidang ilmu alam dan teknologi.
Lokasi: Lantai 7, Gedung Timur

Telepon (Meja): 212-396-6458

Direktur: Christina Medina Ramirez (212)-650-3283

Departemen kami

Hunter College terletak di persimpangan 68 th Street dan Lexington ave. di Upper East Side Manhattan. Departemen Biologi menempati lantai 8 dan 9 gedung Hunter North. Misi Departemen Ilmu Biologi sejajar dengan Hunter College: untuk menyediakan pendidikan berkualitas bagi mahasiswa sarjana dan pascasarjana kami, memungkinkan mereka untuk berpartisipasi secara produktif dalam pengejaran pilihan mereka.

GENtalks: Perkenalan

GENTalks dirancang untuk menjadi serangkaian presentasi rekaman pendek tentang topik-topik baru, menarik, dan futuristik dalam genomik, yang dapat menangkap imajinasi siswa dan ilmuwan. Presentasi ini direkam oleh mahasiswa dan staf di studio Departemen Studi Film dan Media di Hunter College. Meskipun pandemi COVID menunda pengeditan dan perilisan presentasi ini secara tepat waktu, kami dengan senang hati mulai menyediakan materi ini untuk komunitas kami. Kami harap Anda menemukan mereka merangsang dan informatif, dan kami menyambut umpan balik Anda secara tertulis.

Harvey Lodish: Youtube

Program Pendidikan Sains Sarjana Institut Medis Howard Hughes


CUNY Hunter College telah ditetapkan sebagai salah satu dari 11 Capstone Colleges di Amerika Serikat oleh Howard Hughes Medical Institute.
Ini adalah hasil dari pendanaan jangka panjang untuk PI Profesor Shirley Raps dari 1 September 1993 - 31 Agustus 2017, menghasilkan program &ldquomater dan sukses&rdquo di kampus. Ini termasuk merekrut anggota fakultas untuk membuat program bioinformatika, mendukung penelitian oleh fakultas junior dalam biologi, perubahan kurikulum dan inovasi dalam biologi untuk sarjana, meningkatkan dukungan untuk penelitian sarjana, meningkatkan pendidikan sains untuk guru dan siswa mereka di sekolah menengah umum dan sekolah menengah. , bekerja sama dengan Manhattan/Hunter Science High School untuk memberikan kesempatan penelitian bagi siswa mereka, dan mengembangkan jalur Kebijakan Sains dalam Program Kebijakan Publik di Roosevelt House untuk mahasiswa sarjana. Hunter adalah satu-satunya perguruan tinggi kota umum yang menerima penunjukan ini. Perguruan tinggi lainnya adalah Barnard, Bryn Mawr, Carleton, Grinnell, Hope, Morehouse, Smith, Spelman, Swarthmore, dan Xavier. Informasi lebih lanjut dapat ditemukan di situs web Biologi HHMI.

Program MARC di Hunter

NS MARC Program di Hunter College didukung oleh National Institutes of Health (NIH) dan dimaksudkan untuk mendorong mahasiswa minoritas sarjana berbakat untuk mengejar karir di bidang penelitian dan sains. Siswa di kedua program menerima beasiswa dan dukungan keuangan untuk melakukan penelitian sepanjang tahun akademik di laboratorium Hunter College. Untuk informasi lebih lanjut klik di sini.

Jadwal Bimbingan Departemen Bio

Siswa: Untuk berbicara dengan penasihat fakultas, periksa Jadwal Bimbingan Musim Semi departemen

Jaringan Mahasiswa Pascasarjana Minoritas

MGSN adalah jaringan mahasiswa pascasarjana, mahasiswa kedokteran, dan postdoc yang dikelola mahasiswa yang bertujuan untuk mempertahankan dan meningkatkan jumlah mahasiswa minoritas yang kurang terwakili yang mengejar gelar lanjutan di bidang STEM dan medis.


Hubungan genetik potensial antara epilepsi, gangguan neurodegeneratif

Sebuah penemuan ilmiah baru-baru ini menunjukkan bahwa mutasi pada gen prickle menyebabkan epilepsi, yang pada manusia adalah gangguan otak yang ditandai dengan kejang berulang dari waktu ke waktu. Namun, mekanisme yang bertanggung jawab untuk menghasilkan kejang terkait tusukan tidak diketahui.

Sebuah studi Universitas Iowa baru, diterbitkan online 14 Juli di Prosiding National Academy of Sciences, mengungkapkan jalur baru dalam patofisiologi epilepsi. Peneliti UI telah mengidentifikasi mekanisme seluler dasar yang salah pada lalat mutan yang menusuk, yang mengarah ke kejang seperti epilepsi.

"Sepengetahuan kami, bukti genetik langsung pertama yang menunjukkan bahwa mutasi pada versi lalat dari gen epilepsi manusia yang diketahui menghasilkan kejang melalui transportasi vesikel yang diubah," kata John Manak, penulis senior dan profesor biologi di College of Liberal Arts and Sains dan pediatri di Carver College of Medicine.

Penekanan kejang pada lalat

Neuron memiliki akson (serat saraf) yang menonjol dari badan sel ke neuron, otot, dan kelenjar yang berbeda. Informasi ditransmisikan di sepanjang akson untuk membantu fungsi neuron dengan benar.

Manak dan rekan penelitinya menunjukkan bahwa lalat mutan prickle rawan kejang memiliki cacat perilaku (seperti gaya berjalan yang tidak terkoordinasi) dan cacat elektrofisiologis (masalah dalam sifat listrik sel biologis) mirip dengan mutan lalat lain yang digunakan untuk mempelajari kejang. Para peneliti juga menunjukkan bahwa mengubah keseimbangan dua bentuk gen duri mengganggu aliran informasi saraf dan menyebabkan epilepsi.

Lebih lanjut, mereka menunjukkan bahwa mengurangi salah satu dari dua protein motorik yang bertanggung jawab untuk pergerakan terarah vesikel (organel kecil di dalam sel yang mengandung molekul penting secara biologis) di sepanjang jalur protein struktural dalam akson dapat menekan kejang.

"Pengurangan salah satu dari dua protein motorik, yang disebut Kinesin, sepenuhnya menekan kejang pada lalat mutan duri," kata Manak, anggota fakultas di Program Pascasarjana Interdisipliner dalam Genetika, Biologi Molekuler dan Seluler, dan Informatika Kesehatan. "Kami dapat menggunakan dua tes independen untuk menunjukkan bahwa kami dapat menekan kejang, secara efektif 'menyembuhkan' lalat dari perilaku epilepsi mereka."

Hubungan genetik antara epilepsi dan Alzheimer

Jalur epilepsi baru ini sebelumnya terbukti terlibat dalam penyakit neurodegeneratif, termasuk Alzheimer dan Parkinson.

Manak dan rekan-rekannya mencatat bahwa dua protein terkait Alzheimer, protein prekursor amiloid dan presenilin, adalah komponen dari vesikel yang sama, dan mutasi pada gen yang mengkode protein ini pada lalat mempengaruhi transportasi vesikel dengan cara yang sangat mirip dengan bagaimana transportasi dipengaruhi dalam mutan duri.

"Kami sangat senang karena kami mungkin telah menemukan salah satu hubungan genetik kunci antara epilepsi dan Alzheimer, karena kedua gangguan tersebut bertemu di jalur yang sama," kata Manak. "Ini bukan ide gila. Faktanya, Dr. Jeff Noebels, seorang peneliti epilepsi terkemuka, telah menyajikan bukti kuat yang menunjukkan hubungan antara gangguan ini. Memang, pasien dengan bentuk penyakit Alzheimer yang diturunkan juga hadir dengan epilepsi, dan ini telah telah didokumentasikan dalam sejumlah penelitian yang diterbitkan."

Manak menambahkan, "Jika hubungan ini nyata, maka obat yang telah dikembangkan untuk mengobati gangguan neurodegeneratif berpotensi disaring untuk sifat anti-kejang, dan sebaliknya."

Penelitian Manak di masa depan akan melibatkan pengobatan lalat yang rentan kejang dengan obat-obatan tersebut untuk melihat apakah ia dapat menekan kejang mereka.


Pengantar

Epilepsi, terutama epilepsi refrakter obat, dengan ASD adalah gangguan neurologis kronis tetapi juga menempatkan beban besar pada anak-anak, keluarga dan masyarakat (1). Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa tingkat komorbiditas sangat bervariasi, bahkan dalam sampel besar termasuk studi berbasis populasi, berkisar antara 2,4 hingga 63% (2, 3). Pada sindrom epilepsi yang berbeda, seperti pada tuberous sclerosis complex (TSC), insiden ASD adalah 17�% (4). Pada sindrom Dravet (DS), insiden ASD adalah 24�% (5, 6), dan pada spasme infantil, adalah 35% (7). Sebagian besar penelitian yang diterbitkan terutama berfokus pada karakteristik klinis dan hasil epilepsi dengan ASD (8). Namun, sampai saat ini, masih belum ada gambaran umum yang komprehensif dari kedua fitur klinis dan etiologi genetik dari gangguan ini.

Dalam pekerjaan klinis, kami menemukan heterogenitas besar dalam perilaku dan hasil pada epilepsi dengan anak-anak ASD, dan alasannya masih belum jelas. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan sekuensing seluruh exome (WES), sekuensing data panel saraf, analisis varian nomor salinan (CNV), dan teknologi molekuler lainnya, peningkatan jumlah epilepsi dengan penyakit terkait ASD telah dikenali pada tingkat molekuler, seperti Angelman sindrom, TSC, sindrom Fragile X, dan sindrom Rett. Sampai saat ini, sejumlah kecil mutasi gen, seperti pada SCN1A dan TSC2, diketahui menyebabkan epilepsi dan fenotipe ASD secara bersamaan. Baru-baru ini, beberapa ulasan menggambarkan epilepsi dengan gen ASD dari perspektif bioinformatika dan genetika (9�). Namun, sekitar 50% atau lebih penyebabnya masih belum diketahui. Oleh karena itu kami berusaha untuk memperluas gen kandidat untuk epilepsi dengan ASD dan menentukan apakah pasien genetik patogen lebih rentan terhadap epilepsi refrakter obat, ASD parah, dan cacat intelektual daripada pasien non-patogen. Jadi, dalam penelitian ini, kami melakukan pengujian genetik pada anak-anak dengan epilepsi dan ASD yang terjadi bersamaan untuk mengidentifikasi varian genetik penyebab untuk menentukan kemungkinan hubungan antara genotipe dan fenotipe.


Mempelajari fakta dan memahami risiko menyampaikannya kepada anak-anak Anda dapat membantu.

Jika Anda menderita epilepsi, Anda mungkin takut anak Anda juga menderita epilepsi. Namun, penting untuk mengetahui faktanya. Risiko menularkan epilepsi kepada anak-anak Anda biasanya rendah. Epilepsi seharusnya tidak menjadi alasan untuk tidak memiliki anak. Tes medis dapat membantu orang yang memiliki bentuk genetik epilepsi yang diketahui memahami risikonya.

Jika seorang anak mengalami epilepsi, ingatlah bahwa banyak anak yang dapat mengontrol kejang sepenuhnya. Bagi sebagian orang, epilepsi mungkin hilang.

Yang terpenting, mengalami kejang dan epilepsi tidak berarti Anda atau anak Anda berbeda atau kurang penting dari orang lain!


Malformasi Vaskular Sistem Saraf Pusat Pediatrik

Malformasi Kavernosa

Patologi

Malformasi kavernosa adalah lesi yang berbatas tegas dengan warna ungu kemerahan, penampilan multilobulasi mirip dengan sekelompok murbei. Secara mikroskopis, malformasi kavernosa terdiri dari ruang sinusoidal yang dibatasi oleh satu lapisan endotel dan dipisahkan oleh stroma kolagen tanpa elastin, otot polos, atau elemen dinding pembuluh darah yang matang. Sebuah penanda karakteristik adalah kurangnya intervensi parenkim saraf (Gbr. 16-7). 2 Malformasi vena biasanya ditemukan berhubungan dengan malformasi kavernosa. 50, 51

Malformasi kavernosa ditemukan di seluruh SSP, tetapi paling sering terjadi di kompartemen supratentorial. Mereka sering berlipat ganda dan ukurannya berkisar dari kurang dari 0,1 hingga 9 cm. 52 Prevalensi malformasi kavernosa pada populasi umum diperkirakan 0,4% hingga 0,9%. 52 Mereka ditemukan sama pada pria dan wanita. 52 Malformasi kavernosa ditemukan secara sporadis dan diturunkan secara autosomal dominan. 53

Presentasi

Pada anak kecil, gambaran malformasi kavernosa yang paling umum adalah perdarahan dan defisit neurologis akut. 54, 55 Perdarahan intraparenkim yang signifikan secara klinis ditandai dengan onset akut sakit kepala, defisit neurologis fokal berdasarkan lokasi lesi, dan perubahan tingkat kesadaran. Perdarahan subarachnoid jarang terjadi kecuali bila malformasi kavernosa terletak di saraf optik, chiasm, atau ventrikel. Perdarahan dari malformasi kavernosa jarang mengancam jiwa.

Pada anak-anak yang lebih besar dan orang dewasa, presentasi malformasi kavernosa yang paling umum adalah epilepsi. Patofisiologi epilepsi pada malformasi kavernosa diduga disebabkan oleh iritasi dan kompresi dari efek massa dan perdarahan lokal multipel dengan paparan produk penguraian darah ke otak di sekitarnya dan reaksi gliomatosa lokal berikutnya.

Defisit neurologis fokal akut atau progresif adalah presentasi lain dari malformasi kavernosa. Perdarahan intralesi atau perilesional biasanya merupakan penyebab dan dapat didokumentasikan dengan MRI. Defisit neurologis tergantung pada lokasi dan ukuran lesi. Defisit mungkin tetap, sementara, atau berulang.

Kejadian Keluarga

Bentuk malformasi kavernosa familial pertama kali dijelaskan pada orang Meksiko-Amerika, tetapi sekarang telah didokumentasikan di negara lain juga. 53, 56 Pada 54% pasien dengan malformasi kavernosa, sifat tersebut diturunkan secara autosomal dominan. 53 Tiga lokus genetik telah diidentifikasi yang mempengaruhi pasien untuk malformasi kavernosa. Lokus CCM1 berada pada kromosom 7q21-q22. Lokus CCM1 telah diidentifikasi sebagai KRIT1 gen. Banyak mutasi pada KRIT1 gen telah diidentifikasi. 57–59 Itu KRIT1 produk gen berinteraksi dengan RAP1A, yang merupakan sistem renin-angiotensin guanosin trifosfatase yang dihipotesiskan berfungsi sebagai gen penekan tumor. 59 Lokus untuk CCM2 berada pada kromosom 7p13-p15, dan CCM3 berada pada kromosom 3q25.2-q27. 60 Gen yang dikodekan oleh CCM2 dan CCM3 belum diidentifikasi. Telah dipostulasikan bahwa CCM1, CCM2, dan CCM3 menyumbang 40%, 20%, dan 40% dari kasus familial malformasi kavernosa. 58

Dalam sebuah studi tentang riwayat alami malformasi kavernosa familial, tercatat bahwa pasien tersebut lebih cenderung memiliki beberapa lesi, dan malformasi kavernosa baru biasanya berkembang pada MRI dengan tindak lanjut. 61, 62 Tingkat perdarahan spontan simtomatik yang dihitung untuk malformasi kavernosa familial adalah 1,1% per lesi per tahun, yang lebih tinggi dari angka perdarahan yang terlihat pada malformasi kavernosa spontan. 61

Evaluasi

Gambaran CT malformasi kavernosa adalah lesi nodular yang berbatas tegas dengan kepadatan campuran yang seragam atau beraneka ragam yang mencerminkan kalsifikasi, perdarahan, dan komponen kistik dari lesi. Malformasi kavernosa dapat sedikit meningkat dengan pemberian kontras. Seringkali, perdarahan baru terlihat sebagai hiperdensitas homogen dan mengaburkan lesi.

Gambaran MRI dari malformasi kavernosa adalah tes diagnostik yang paling sensitif untuk malformasi kavernosa, dan merupakan karakteristik. 63 Malformasi kavernosa muncul sebagai lesi berlobus yang berbatas tegas dengan inti pusat sinyal campuran retikulat dikelilingi oleh tepi sinyal hipointensitas. Sinyal T2 rendah yang khas di sekitar malformasi kavernosa disebabkan oleh feritin dari pemecahan eritrosit yang merupakan konsekuensi dari perdarahan intralesi dan perilesional. Sinyal T2 rendah reticulated dalam malformasi kavernosa mencerminkan kalsifikasi intralesi. Area hiperintensitas sinyal di dalam lesi menunjukkan perdarahan akut dan subakut dalam berbagai tahap organisasi dan resolusi trombus (Gbr. 16-8).

Sejarah Alam

Sejarah alam dari malformasi kavernosa masih sedang dijelaskan. Malformasi kavernosa adalah lesi dinamis yang telah terbukti berubah dalam ukuran dan karakteristik sinyal pada studi neuroimaging. Munculnya malformasi kavernosa baru telah didokumentasikan pada pasien dengan lesi yang ada dan pasien tanpa riwayat malformasi kavernosa. 64 Kasus malformasi kavernosa membentuk de novo setelah terapi radiasi untuk tumor telah dilaporkan dalam literatur. 65 Risiko perdarahan tahunan yang signifikan secara klinis diperkirakan 0,6% hingga 1,1% per lesi per tahun, dengan angka tertinggi terjadi pada malformasi kavernosa familial. 61, 66 Malformasi kavernosa yang berdarah berada pada peningkatan risiko perdarahan di masa depan, dan ada hubungan antara hormon wanita dan perdarahan. 67

Perlakuan

Tujuan terapi adalah untuk mengontrol epilepsi, mencegah atau mengevakuasi perdarahan, dan mengobati defisit neurologis fokal. Pengobatan epilepsi biasanya medis. Namun, seorang pasien dengan epilepsi yang tidak dapat disembuhkan secara medis dapat mengambil manfaat dari operasi ekstirpasi malformasi kavernosa. 68 Sebelum prosedur ini dilakukan, pasien harus dievaluasi secara menyeluruh untuk mengidentifikasi fokus epileptogenik. Selama operasi, otak yang berdekatan yang sangat abnormal harus direseksi juga untuk memastikan penghilangan fokus kejang. 68

Pembedahan juga dapat dilakukan untuk menghilangkan lesi yang menunjukkan perdarahan berulang dan masalah neurologis fokal. 52, 55, 69 Ekstirpasi ini sangat penting dengan malformasi kavernosa batang otak karena batang otak tidak mentoleransi efek massa dari perdarahan berulang. 70-72 Reseksi malformasi kavernosa batang otak tidak boleh dilakukan sampai malformasi muncul ke permukaan untuk menghindari cedera pada area fasih. 71, 72

Radiosurgery untuk malformasi kavernosa adalah topik yang masih diperdebatkan. Hasil yang bertentangan dilaporkan dalam literatur mengenai efektivitasnya. 73-77 Keberhasilan radiosurgery sulit dipastikan karena malformasi kavernosa tidak divisualisasikan pada angiogram, dan ukuran lesi sering mengecil pada MRI. Radiosurgery malformasi kavernosa telah menunjukkan tingkat komplikasi yang lebih tinggi dari edema dan nekrosis radiasi daripada AVMs. 77 Telah dipostulasikan bahwa produk pemecahan darah yang ada pada malformasi kavernosa bertindak sebagai radiopotentiator.


Akses ke Dokumen

  • APA
  • Pengarang
  • BIBTEX
  • Harvard
  • Standar
  • RIS
  • Vancouver

Rahasia penyakit suci terungkap: Genetika epilepsi manusia. / Turnbull, Julie Lohi, Hannes Kearney, Jennifer A. Rouleau, Guy A. Delgado-Escueta, Antonio V. Meisler, Miriam H. Cossette, Patrick Minassian, Berge A.

Dalam: Genetika molekuler manusia , Vol. 14, No. 17, 01.09.2005, hlm. 2491-2500.

Hasil penelitian : Kontribusi pada jurnal Review artikel peer-review

T1 - Rahasia penyakit suci terungkap

T2 - Genetika epilepsi manusia

AU - Delgado-Escueta, Antonio V.

N2 - Neuron di seluruh otak tiba-tiba melepaskan secara serempak dan berulang terutama menyebabkan kejang umum. Pelepasan yang terlokalisasi sementara di satu bagian otak menyebabkan kejang onset fokal. Hipereksitabilitas umum yang ditentukan secara genetik telah diprediksi terutama pada kejang umum, tetapi secara mengejutkan gen epilepsi pertama yang ditemukan, CHRNA4, berada dalam sindrom onset fokal (lobus frontal). Kejutan lain dengan CHRNA4 adalah pengkodean saluran ion yang ada di seluruh otak. Alasan mengapa CHRNA4 menyebabkan kejang onset fokal tidak diketahui. Baru-baru ini, gen epilepsi onset fokal (lobus temporal) kedua, LGI1 (fungsi tidak diketahui), ditemukan. CHRNA4 memimpin jalan untuk identifikasi mutasi pada 15 gen saluran ion, sebagian besar menyebabkan epilepsi umum. Mutasi saluran kalium menyebabkan kejang neonatal familial jinak. Mutasi saluran natrium menyebabkan epilepsi umum dengan kejang demam ditambah atau, jika lebih parah, epilepsi mioklonik berat pada bayi. Mutasi saluran klorida dan kalsium ditemukan pada keluarga yang jarang dengan sindrom umum epilepsi absensi masa kanak-kanak dan epilepsi mioklonik remaja (JME). Mutasi pada gen EFHC1 (fungsi tidak diketahui) terjadi pada keluarga JME langka lainnya, namun pada keluarga lain, terdapat asosiasi antara JME (atau epilepsi umum lainnya) dan polimorfisme nukleotida tunggal pada gen BRD2 (fungsi tidak diketahui) dan enzim malat. (ME2) gen. Hippocrates meramalkan sifat genetik dari penyakit 'suci' itu. Gen yang mendasari kekuatan 'jahat' yang menguasai 1% manusia kini telah terungkap. Namun, ini masih merupakan sebagian kecil dari kontribusi genetik terhadap epilepsi. Tahun-tahun yang menyenangkan akan datang, di mana genetika dari kelainan neurologis yang sangat umum dan melemahkan ini akan dipecahkan.

AB - Neuron di seluruh otak tiba-tiba habis secara serempak dan berulang menyebabkan kejang umum. Pelepasan yang terlokalisasi sementara di satu bagian otak menyebabkan kejang onset fokal. Hipereksitabilitas umum yang ditentukan secara genetik telah diprediksi terutama pada kejang umum, tetapi secara mengejutkan gen epilepsi pertama yang ditemukan, CHRNA4, berada dalam sindrom onset fokal (lobus frontal). Kejutan lain dengan CHRNA4 adalah pengkodean saluran ion yang ada di seluruh otak. Alasan mengapa CHRNA4 menyebabkan kejang onset fokal tidak diketahui. Baru-baru ini, gen epilepsi onset fokal (lobus temporal) kedua, LGI1 (fungsi tidak diketahui), ditemukan. CHRNA4 memimpin jalan untuk identifikasi mutasi pada 15 gen saluran ion, sebagian besar menyebabkan epilepsi umum. Mutasi saluran kalium menyebabkan kejang neonatal familial jinak. Mutasi saluran natrium menyebabkan epilepsi umum dengan kejang demam ditambah atau, jika lebih parah, epilepsi mioklonik berat pada bayi. Mutasi saluran klorida dan kalsium ditemukan pada keluarga yang jarang dengan sindrom umum epilepsi absensi masa kanak-kanak dan epilepsi mioklonik remaja (JME). Mutasi pada gen EFHC1 (fungsi tidak diketahui) terjadi pada keluarga JME langka lainnya, namun pada keluarga lain, terdapat asosiasi antara JME (atau epilepsi umum lainnya) dan polimorfisme nukleotida tunggal pada gen BRD2 (fungsi tidak diketahui) dan enzim malat. (ME2) gen. Hippocrates meramalkan sifat genetik penyakit 'suci' itu. Gen yang mendasari kekuatan 'jahat' yang menguasai 1% manusia kini telah terungkap. Namun, ini masih merupakan sebagian kecil dari kontribusi genetik terhadap epilepsi. Tahun-tahun yang menyenangkan akan datang, di mana genetika dari kelainan neurologis yang sangat umum dan melemahkan ini akan dipecahkan.


Genetika epilepsi - Biologi

Genetika molekuler epilepsi: Perspektif klinisi

Vikas Dhiman
Departemen Neurologi, Rumah Sakit Ivy, Panchkula, Haryana, India

Tanggal Publikasi Web8-Mei-2017

Alamat Korespondensi:
Vikas Dhiman
Rumah No. 54/2, Subhash Nagar, Manimajra, Chandigarh - 160 101
India

Sumber Dukungan: Tidak ada, Konflik kepentingan: Tidak ada

DOI: 10.4103/aian.AIAN_447_16

Epilepsi adalah masalah neurologis yang umum, dan ada dasar genetik di hampir 50 & 37 orang dengan epilepsi. Diagnosis epilepsi genetik membuat pasien yakin akan alasan kejangnya dan menghindari pemeriksaan yang tidak perlu, mahal, dan invasif. Dekade terakhir telah menunjukkan pertumbuhan luar biasa dalam teknologi pengurutan gen, yang telah membuat tes genetik tersedia di samping tempat tidur. Seluruh pengurutan exome sekarang secara rutin digunakan dalam pengaturan klinis untuk membuat diagnosis genetik. Tes genetik tidak hanya membuat diagnosis tetapi juga memiliki efek pada manajemen pasien, misalnya, peran penghambat saluran natrium dalam SCN1A+ Pasien sindrom Dravet dan kegunaan terapi diet ketogenik dalam SLC2A1+ pasien epilepsi umum. Banyak dokter di negara kita tidak memiliki atau memiliki pengetahuan yang terbatas tentang genetika molekuler epilepsi, jenis tes genetik yang tersedia, bagaimana mengaksesnya dan bagaimana menginterpretasikan hasilnya. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan gambaran ke arah ini dan mendorong dokter untuk mulai mempertimbangkan pengujian genetik sebagai penyelidikan penting bersama dengan elektroensefalogram dan pencitraan resonansi magnetik untuk pemahaman yang lebih baik dan pengelolaan epilepsi pada pasien mereka.

Kata kunci: Klinis, epilepsi, genetika, molekuler


Cara mengutip artikel ini:
Dhiman V. Genetika molekuler epilepsi: Perspektif klinisi. Ann Indian Acad Neurol 201720:96-102

Cara mengutip URL ini:
Dhiman V. Genetika molekuler epilepsi: Perspektif klinisi. Ann Indian Acad Neurol [serial online] 2017 [dikutip 23 Jun 2021]20:96-102. Tersedia dari: https://www.annalsofian.org/text.asp?2017/20/2/96/205772

Epilepsi adalah gangguan neurologis serius yang paling umum, mempengaruhi sekitar 65 juta orang di dunia. [1] Pada lebih dari 50 & 37 orang dengan epilepsi (PWE), penyebab kejang tidak diketahui. [2] Jenis epilepsi ini ditetapkan sebagai “idiopatik” dalam klasifikasi kejang 1989. [3] Dengan kemajuan pesat dalam teknik genetik molekuler, pemahaman kita tentang epilepsi idiopatik telah meningkat secara eksponensial. Lebih dari setengah dari semua epilepsi sekarang diketahui memiliki dasar genetik. Hal ini menyebabkan Liga Internasional Melawan Epilepsi (ILAE) untuk mengganti istilah epilepsi idiopatik dengan “ epilepsi umum genetik.” [4] Epilepsi karena lesi struktural, seperti displasia kortikal fokal, sklerosis hipokampus, dan ensefalopati, pernah dianggap semata-mata karena patologi struktural, tetapi baru-baru ini, semakin banyak bukti yang mendukung dasar genetik epilepsi ini tersedia dalam literatur. [1],[5] Perkembangan pesat dalam genetika molekuler epilepsi telah mengubah cara kita berpikir tentang penyebab epilepsi, dan hal itu pasti berdampak pada diagnosis dan pengelolaan PWE. Whole exome sequencing (WES) terbukti menjadi metode yang sangat efektif dalam mengidentifikasi gen penyebab dalam pengaturan klinis. [6] Di masa sekarang, setiap orang yang terlibat dalam pengelolaan pasien epilepsi, terutama dokter harus memiliki beberapa informasi dasar tentang genetika epilepsi.

Tujuan utama dari tinjauan ini adalah untuk memberikan (a) aspek yang relevan secara klinis dari genetika molekuler dari epilepsi genetik yang umum ditemui (b) implikasi klinis dari pengetahuan ini dalam farmakogenetik, pengujian genetik klinis, dan pengelolaan PWE dan (c) masa depan prospek dan tantangan di lapangan.

Epilepsi genetik yang terlihat selama tahun pertama kehidupan adalah kejang neonatus familial jinak (BFNS) (KCNQ2 dan KCNQ3), kejang neonatus-infantil familial jinak (SCN2A), dan kejang infantil familial jinak. [10] These are autosomal dominant epilepsy syndromes characterized by onset of seizures before first birthday and have a strong positive family history. [10],[11] Other epilepsies with more complex pattern of inheritance in this age group include Ohtahara syndrome (STXBPI dan ARX), West syndrome, and Dravet syndrome (SCN1A). [6],[12] Febrile seizures affect 3% of children between age group of 6 months and 6 years. [13] Genetic epilepsy with febrile seizure plus (SCN1A, SCN1B, dan GABRG2) and Dravet syndrome (SCN1A) form an important differential diagnosis, especially in a child with febrile seizures and developmental delay. [6],[12]

In childhood, classic generalized epilepsies, for example, childhood absence epilepsy (CAE), juvenile absence epilepsy (JAE), juvenile myoclonic epilepsy (JME), and epilepsy with generalized tonic–clonic seizures, which form about 20% of all epilepsies, are more common. [14] Although the genetic basis of most of these epilepsies remains elusive, early onset absence epilepsy (SLC2A1) and JME (GABRA1 dan EFHC1) have a stronger genetic basis. [14] Partial epilepsies have long been associated with focal structural lesions. The genetic linkage analysis in multiplex families with partial epilepsies has identified various causative genes, for example, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) (CHRNA4, CHRNB2, dan CHRNA2), [15] autosomal dominant epilepsy with auditory features (LGI1), [16] familial temporal lobe epilepsies (FTLE), and familial focal epilepsy with variable foci (FFEVF) (DEPDC5). [17] Progressive epileptic syndromes such as progressive myoclonus epilepsies (Unverricht–Lundborg disease, CSTB and Lafora body disease, EPM1 dan EPM2) are also now known to have a strong genetic basis. [18] In the past few decades, genetics have also been implicated in various nonsyndromic epilepsies like those caused by structural and/or metabolic reasons, for example, malformations of cortical development (lissencephaly, PAFAH1B1, dan DCX), neurocutaneous syndromes (tuberous sclerosis, TSC1 dan TSC2), tumors, infections, brain trauma, and perinatal insults. [19],[20]

Clinically speaking, there are multiple indicators of genetic epilepsies. [21] On the one hand, genetic epilepsy should be suspected in a patient with early awakening seizures, normal neurological and imaging findings, 3 Hz spike and wave discharges on electroencephalogram, and a positive family history of seizures and when no underlying cause of seizures is demonstrable. [22] Various previously designated “idiopathic” generalized epilepsies such as JME, JAE, CAE, and epilepsy with generalized tonic–clonic seizures only, fall in this category. On the other hand, a genetic cause is strongly suspected in a patient with seizures with early age of onset (infantile or childhood), seizures associated with congenital anomaly, developmental delay, or autism spectrum disorder with or without positive family history of seizures. [21] Examples in this category included various epileptic encephalopathies (e.g., Ohtahara syndrome, West syndrome, and Dravet syndrome), cortical dysplasias, and neurocutaneous syndromes (e.g., tuberous sclerosis). There are separate sets of genetic tests available for these two groups (see genetic testing and implications).

The purpose of this section is to give a clinically relevant conceptual understanding of the underlying molecular basis of seizure occurrence rather enlisting every gene that has so far been linked to epilepsy. Every protein in our body is synthesized from their genes through the process of transcription (formation of messenger RNA, mRNA) and translation (synthesis of protein from mRNA). Factors which do not necessarily change the structure of the gene but do affect the process of transcription and translation are known as epigenetic factors. [23] Any perturbation in the transcription, translation, or epigenetic mechanisms can produce defective proteins leading to diseases. Seizures occur as a result of a complex interplay of altered gene expressions, increased neuronal excitability and disturbed intrinsic neuronal properties. [5],[24] Defects in epilepsy genes give a critical insight into the pathomechanisms of seizure generation and propagation, which has an impact on the management of the patients [25] as illustrated below.

Voltage-gated sodium channels are an important group of ions channels, which play an important role in generating action potential and depolarization of the neurons. Dravet syndrome, previously known as severe myoclonic epilepsy of infancy, is caused by mutations in the alpha 1 subunit of the voltage-gated sodium channel gene, SCN1A. [6] It is characterized by the onset of febrile seizures before 7 months of age, prolonged seizure episodes (ᡂ min), and developmental delay during 2 nd year of life. [6] About 70%󈞼% of patients with Dravet syndrome have mutations in SCN1A gen. This mutation in SCN1A gene causes defective gating in the sodium channel and thus causes hyperexcitability and seizures. [13] Different mutations (genotypes) produce different phenotypes (see below). SCN1A-positive Dravet syndrome patients have an important implication in the pharmacological management – all antiepileptic drugs (AEDs) with a dominant action on sodium channels (phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, and vigabatrin) can interfere with gating mechanism of the mutated channels and increase the frequency of seizures, especially myoclonic seizures in patients with Dravet syndrome, thus these AEDs can exacerbate seizures and thus should be avoided. [12]

Patients with early onset absence epilepsy, paroxysmal exertional dyskinesia, and encephalopathies are found to have mutations in SLC2A1 gene, which leads to GLUT1 deficiency. [26] GLUT1 protein transports glucose in the neurons from blood and surrounding cells. Mutasi di SLC2A1 gene reduce or eliminate the function of the GLUT1 protein. It has been observed that patients with GLUT1 deficiency (SLC2A1 mutations) show a remarkable reduction in seizure frequency following ketogenic diet therapy. [27] Although the underlying mechanisms of how ketogenic diet ameliorates seizures are not known, knowing that less functional GLUT1 protein reduces the amount of glucose available to brain cells, ketogenic diet has a role to play in seizure termination in these patients. These findings have relegitimized ketogenic diet therapy in epilepsy patients. Hence, all patients with GLUT1 deficiency should be considered for early trials of ketogenic therapy. [27],[28]

Genotype–phenotype correlations always pose a problem for complex disorders such as epilepsy, diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension. [2],[7] Due to complex genotype–phenotype correlations, classification and categorization of diseases become difficult. Epilepsy genes have been shown to carry all types of mutations, from missense to frameshift mutations to chromosomal aberrations and copy number variations, which account for phenotypic heterogeneity seen in epilepsy. [29] There are multiple tests available in the market, which can identify each of these mutations (see genetic testing and implication). It is general dictum is that the larger the mutation, the more severe is the phenotype, [12] but this does not hold true always. One of the important reasons for poor genotype–phenotype correlation in epilepsies is that most of the epilepsies have a complex pattern of inheritance with involvement of two or more genes and variable environmental effects even same type of mutation in two individuals can express disease with variable severity. [30] For example, the mutation of KCNQ2 can cause a benign BFNS in some neonates and severe epileptic encephalopathies in others. [31]

However, the entire scenario is not that gloomy too. It has been observed that many well-defined mutations cause a specific phenotype, for example, patients with truncating mutations in SCN1A gene lead to earlier onset of seizures in patients with Dravet syndrome than those with missense mutations. [30],[32] Furthermore, it has been noted that micro-chromosomal rearrangements involving SCN1A gene and contiguous genes are potentially associated with additional dysmorphic features in the affected patients. [32] It is interesting to note that in a patient in whom all sodium channels genes along with 49 contiguous genes were deleted, did not show any phenotype distinct from typical Dravet syndrome. [30] There are few important points, which a clinician should know when attempting a genotype–phenotype correlation in a case of epilepsy:

  1. The clinical profile (demography, clinical signs and symptoms, and investigation's results) should be clearly understood
  2. The genetic diagnosis, genetic technique employed, and its limitations should be understandable to the clinician
  3. A detailed family (at least three generation) should be drawn in case of positive family history
  4. The clinician should try to rule out any possible environmental effect, variable penetrance, and mosaicism
  5. Be open-minded and discuss with clinical geneticist, if required.

Pharmacogenetics deals with studying genetic variations among individuals, which affect the response to medications. With rapid advancements in the genomics and pharmacology, it is now possible to predict the differences in treatment outcomes in patients with apparently same disease and treatment by studying the genetic sequence variations between patients. These genetic sequence variations or polymorphisms have a profound effect on drug absorption, transport, metabolism, clearance, and site of action. [33] Furthermore, individuals with specific polymorphism are susceptible to adverse drug reactions. Pharmacogenetics has the potential to identify these susceptible individuals before treatment and selectively allow patients with low risk of adverse drug reactions for pharmacological management. [33]

In epilepsy, pharmacogenetics plays a very important role, especially in pharmacoresistance to seizures, unpredictability of AEDs response, and idiosyncratic drug reactions. [34],[35] Numerous genetic association studies have identified various genes, which are implicated in AED transport (Multidrug-resistant protein/adenosine triphosphate-binding cassette protein, MDR1/ABCB1, MDR2/ABCB2), metabolizing enzymes (cytochrome P450, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2E1 glucuronosyltransferase, UGT1A6 and UGT1A9), ion channels (SCN1A), and immune system (HLA-DR, HLA-DQ, dan HLA-B). [36],[37] P-glycoprotein is a drug efflux transporter, which is associated with MDR1/ABCB1 gen. Commonly used AEDs phenytoin and valproic acid are known to inhibit P-glycoprotein expression, making it a potential target for pharmacoresistance. [36] Cytochrome P450 liver enzymes metabolize most AEDs. Genetic variations in these enzymes can alter the metabolism and clearance of the AEDs from the body. For example, individuals with poor metabolizer allele of CYP2C9 atau CYP2C19 genes need lower doses of phenytoin to achieve optimum serum level as compared to an individual with normal allele. The identification of such genotype can prevent unnecessary phenytoin toxicity in the patients. [38]

Many AEDs such as phenytoin, carbamazepine, and lamotrigine act through voltage-gated sodium channels (SCN1). Mutations in the alpha subunit of sodium channels (SCN1A) have been known to cause febrile seizures and Dravet syndrome in children. [30] It has been shown that patients with AA genotype in SCN1A gene required higher doses of phenytoin and carbamazepine for seizure control than those patients who had GG genotype. [32] Adverse drug reactions such as cutaneous hypersensitivity reactions are common with AEDs. Pharmacogenetics has the potential to reduce up to 50% of adverse drug reaction in PWE treated with AEDs. [34] This is best exemplified by HLA-B񦹾 allele on the major histocompatibility complex strong association with AED-induced Steven–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) in Asian patients. [39] Similar association has also been seen with HLA-A񧒽 with carbamazepine-induced cutaneous reactions but the follow-up studies failed to show the results consistently. [40] As of now, testing HLA-B񦹾 allele before starting AED treatment in Asian patients is the only clinically relevant testing available.

It is important to take the advancements in epilepsy genetics from bench to bedside. As stated previously, the basis of most of the common genetic epilepsies is multifactorial with both genetic and environmental factors playing major roles, but nevertheless, there are multiple genetic tests available in the market to make diagnosis of specific type of epilepsy syndromes. Genetic testing in PWE is done mainly in two scenarios, first, where the patient is already known or suspected to have epilepsy and second, to predict the occurrence of epilepsy in a person with a family history of epilepsy. [22] The latter situation is commonly encountered, and the knowledge of percentage risk of manifesting a diseases in different modes of genetic inheritance would be useful for clinicians in day-to-day practice. In autosomal dominant epilepsies, for example, BFNS, BFIS, ADNFLE, FTLE, and FFEVF, there is a 50% chance of passing the mutated gene in each child. In autosomal recessive epilepsy syndromes such as Unverricht-Lundborg disease, Lafora disease, and dentatorubral-pallidoluysian atrophy, both parents with carrier mutation can pose a 25% risk of exhibiting the disease in every pregnancy. The chance of having an unaffected child but carrier of the disorder is 50%, and the chance that a child is both unaffected and not a carrier is 25%. The mode of inheritance of febrile seizures in children is more complex. Various family and twin studies have reported that the risk of siblings of the affected child is between 10% and 20%. [32],[41] Many epileptic encephalopathies have been recently found to have de novo mutations, wherein a new genetic mutation occurs in the individual with no history of disorder in either of parents. [42]

Genetic testing has important psychological, social, and financial implications. [22],[43] Knowing the genetic basis of their disease makes the patient relieved about the diagnosis and prevents them from undergoing unnecessary, laborious, invasive, and often expensive investigations. It is important to note that a positive genetic test can also cause psychological stress and fear among patients and family members, which sometimes lead to discrimination in employment and society. [2] Thus, it is important to have a pre- and post-genetic test counseling by a trained genetic counselor. [2] Another important clinical implication is in marriage and reproductive decisions. Genetic testing is usually advised in people where there is strong family history of genetic epilepsies, or parents share a common genetic pool (consanguineous marriage). [22] The chances of developing a recessive disorder are higher if both parents share a common ancestry. Therefore, it is important to get genetic counseling and testing done in such couples before marriage and conception. [22] Another aspect of genetic testing is the cost-effectiveness. [44] The high cost of genetic testing has some limitations in less developed countries like India, but with rapid progress in gene sequencing technologies and wider availability, the cost of genetic testing is going to reduce in the coming years. [45]

There have been multiple epilepsy genetics studies in India, focusing from pharmacogenomics to familial studies in JME and CAE. Contrary to multiple studies [46],[47],[48] showing association of ABCB1/MDR1 gene polymorphism in drug-resistant epilepsy, no such association is observed in the Indian population, [49] although significant involvement of CYP2C9, SCN2A, dan GABRA genetic variants in modulation of epilepsy pharmacotherapy has been observed in the North Indian population. [50],[51] Association between polymorphism of a neuronal signaling molecule, namely, reelin (RELN) has also been seen with childhood epilepsy in Eastern Indian population from West Bengal. [52] Numerous family-based genetic association studies have been done in India, especially in JME. A locus for JME has been mapped to 2q33-q36 and 5q12-q14 in South Indian population. [53] Similarly, the absence of GABRA1 Ala 322Asp mutation has been noted in JME families from South India. [54] In addition, IGE syndrome is found to be linked to 3q13.3-q21 and missense mutation in the extracellular calcium-sensing receptor gene in the Indian population. [55] Another large family study showed a linkage of familial childhood absence seizures to chromosome 8q24. [56]

The advancements in molecular genetics of epilepsy have propelled the epilepsy research to an all-time high. Recent discoveries of epilepsy genes have definitely increased our understanding of epilepsies and their clinical management, but one important development that will guide future research is the role of molecular pathways that cause seizure disorders. This is best exemplified by recent advancement in the understanding of mammalian target of rapamycin pathway in the pathophysiology of epileptic encephalopathies and development of rapamycin as its therapeutic target. [24],[25] WES/whole genome sequencing has made genetic tests accessible at the bedside. Newer methods and techniques such as cerebral organoids, induced pluripotent stem cells, and gene editing (e.g., clustered regularly interspaced short palindromic repeats) will generate new data that will challenge our long-held concepts about pathomechanisms of epilepsies. [57],[58],[59] These newer approaches have the potential to unravel the most complex genetic mechanisms underlying epileptic seizures.

With a lot good holding in the future in epilepsy genetics, there are few challenges, which the epilepsy community has to work together and find solutions. Complex genotype–phenotype correlations will continue to haunt the epilepsy scientists. Large multinational consortium studies following uniform diagnostic guidelines will generate huge data, which will be more valid and acceptable and help in making more accurate genotype–phenotype predictions. In a less developed country like India, the genetic testing may not be easily available for every strata of society. It is expected that with further improvements in sequencing technologies, the cost of NGS for single gene/panel testing will reduce drastically, helping NGS to become a routinely employed diagnostic tool. The clinicians and resident doctors should be encouraged to take a detailed family history during patient evaluation, a lack of adequate family history leads to wrong diagnosis and management. Inadequate family history underestimates the utility of genetic testing in clinical practice. A professional, accurate, and effective counseling by a trained genetic counselor is an important cornerstone in the management of patients with genetic epilepsies unfortunately, there is an acute shortage of genetic counselors in the country. With genetic tests going to become a routine laboratory investigation in coming times, this shortage of genetic counselors should be promptly dealt with.


Common epilepsies share genetic overlap with rare types

An international study led by Columbia University Medical Center (CUMC) and NewYork-Presbyterian researchers has found that several genes previously implicated only in rare, severe forms of pediatric epilepsy also contribute to common forms of the disorder.

"Our findings raise hopes that the emerging paradigm for the treatment of rare epilepsies, where therapies are targeted to the precise genetic cause of disease, may also extend to a proportion of common epilepsy syndromes," said study leader David B. Goldstein, PhD, director of the Institute for Genomic Medicine and professor in the Departments of Genetics and Development and Neurology at CUMC.

The findings were published online in Neurologi Lancet.

In recent years, researchers have uncovered dozens of genes that, alone or in combination with other factors, cause rare pediatric epilepsies. These discoveries have led to the use of targeted therapies for some seizure disorders, such as the ketogenic (high-fat, low-carbohydrate) diet in patients with Dravet syndrome or a GLUT-1 deficiency. Other therapies such as quinidine, a medication to treat heart arrhythmias, and memantine, an Alzheimer's disease treatment, have been tried in children with certain gene mutations. These attempts have not proved universally effective for all patients with these mutations, but suggest the potential to repurpose existing medicines to treat rare genetic forms of epilepsy.

"Unlike very rare types epilepsies, previous studies had shed little light on the genetic underpinnings of common epilepsies, which suggested that this precision medicine paradigm may have a very narrow application," said Dr. Goldstein.

To learn more about the genetics of epilepsy, Dr. Goldstein and his colleagues conducted a study to identify the genetic contributions to more common forms of epilepsy. In the study, the first of its kind, researchers compared the exomes (protein-coding genes) of 1,140 individuals with two of the most common types of epilepsy with the exomes of 3,877 unrelated epilepsy-free controls. The analyses were conducted at CUMC's Institute for Genomic Medicine, in collaboration with NewYork-Presbyterian, as part of Epi4K, an international consortium of epilepsy clinicians and researchers. Most of the patients were recruited through the Epilepsy Phenome/Genome Project.

The researchers found a significant excess of mutations in five genes, previously implicated only in rare forms of epilepsy, in some of the individuals with familial non-acquired focal epilepsy, one of the more common types. "We estimate that these five genes contribute to epilepsy risk in approximately 8 percent of people with this common form of the disorder," said Erin Heinzen Cox, PhD, assistant professor in the Department of Pathology and Cell Biology and Deputy Director of the Institute for Genomic Medicine at CUMC. A similar pattern was also observed for another common type of epilepsy, genetic generalized epilepsy.

The findings have important implications for clinical practice and for research. "At present, all common epilepsies are treated the same way, with the same group of medications," said Dr. Goldstein. "But as we identify more of these epilepsy genes that span a much wider range of types of epilepsy than previously thought, we can begin to try targeted therapies across these patient populations. As this genetically driven treatment paradigm becomes more established, our field, which is accustomed to undertaking large clinical trials in broad patient populations, will need to take a new approach to clinical research, focusing on patients based on their genetic subtype."

"This is a very exciting breakthrough in the treatment of epilepsy, in which current treatment is based on whether a child has focal seizures, which begin in one area of the brain, or generalized seizures," said James J. Riviello, MD, the Sergievsky Family Professor of Neurology and Pediatrics and Chief of Child Neurology at NewYork-Presbyterian Morgan Stanley Children's Hospital. "Genetic testing for epilepsy may allow us to identify the specific anticonvulsant medication that potentially works best for an individual patient. We have already identified children in whom knowing the underlying genetic basis of the epilepsy has guided our treatment choices."Additional studies, analyzing 10,000 to 12,000 samples, are planned for the coming year.

"With a larger analysis, we expect to find additional genetic variations that contribute to common epilepsies," said Dr. Goldstein.


Ucapan Terima Kasih

This work was funded by the National Natural Science Foundation of China (81271921 and 81101339), Sheng Hua Scholars Program of Central South University, China (H.D.), Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China(20110162110026), Natural Science Foundation of Hunan Province, China (10JJ5029), Construction Fund for Key Subjects of the Third Xiangya Hospital, Central South University, and Students Innovative Pilot Scheme of Central South University (CL11280, DL11446, and DL11447), China.

Konflik kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.

Akses terbuka

This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License which permits any use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and the source are credited.


Tonton videonya: Epilepsi genetik midir? (Februari 2023).