Informasi

Bagaimana sulfasalazine menjadi pengobatan pengubah penyakit untuk rheumatoid arthritis?

Bagaimana sulfasalazine menjadi pengobatan pengubah penyakit untuk rheumatoid arthritis?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Sulfasalazine telah ada selama sekitar lima puluh tahun, dimulai sebagai antibiotik. Baru-baru ini digunakan sebagai obat anti-rematik pemodifikasi penyakit (DMARD, lihat juga arthritis.org). Sementara biologi (biofarmasi) menjadi lebih luas dalam pengobatan awal beberapa jenis RA, sulfasalazine memiliki profil keamanan yang diketahui dan tidak mahal. Sulfasalazine ada dalam Daftar Obat Esensial Model Organisasi Kesehatan Dunia. Lihat bagian 17.3, Obat anti inflamasi.

Wikipedia mengatakan:

Mekanisme kerjanya tidak jelas, tetapi tampaknya sulfasalazine dan metabolitnya memiliki efek imunosupresif, antibakteri, dan antiinflamasi.[ref] Tampaknya juga menghambat antiporter sistin-glutamat.[ref]

Mengapa "antibiotik lama" ini diuji sebagai obat antiradang? Apakah situasinya mirip dengan Minoxidil di mana "efek samping" ternyata memiliki nilai medis yang signifikan? Apa bukti (jika ada) bahwa sulfasalazine memiliki efek pengubah penyakit dalam pengobatan RA - yang sebenarnya memperlambat perkembangan penyakit daripada hanya sementara mengurangi gejala?


Pertanyaan 1:

Mengapa "antibiotik lama" ini diuji sebagai obat antiradang?


Sebuah publikasi 2016 oleh Departemen Kedokteran di Imperial College Healthcare Trust, dan Rumah Sakit Hammersmith (keduanya di Inggris), berjudul, "Pengobatan Reumatoid Arthritis: Sebuah Perspektif Sejarah", menyatakan:

Sulfasalazine: Setelah NSAID dan Emas, Sulfasalazine (SSZ) adalah kelas obat tertua ketiga yang masih tersedia untuk digunakan sebagai pengobatan RA. Pada tahun 1938, SSZ adalah obat pertama yang disintesis secara khusus untuk RA. Konsensus pada saat itu adalah bahwa RA adalah hasil dari infeksi dan karenanya Svartz dkk mengembangkan DMARD, SSZ (awalnya dikenal sebagai salicylazosulfapyridin) oleh menggabungkan anti-inflamasi, asam salisilat, dengan sulfapyridine antibakteri oleh ikatan azo."


Juga, menurut publikasi oleh Departemen Kedokteran di Princeton:

Sulfasalazine disintesis hampir 50 tahun yang lalu khusus untuk mengobati rheumatoid arthritis. Pada saat itu infeksi bakteri diyakini sebagai faktor penting dalam patogenesis. Keterkaitan sulfapiridin dan salisilat dengan azobond dipandang sebagai metode menggabungkan antibakteri dan antiinflamasi tindakan sambil meminimalkan iritasi lambung. Hasil terapi awal sangat menggembirakan, tetapi obat itu dibuang sebagai agen antirematik selama 30 tahun, sampai penemuan kembali yang kebetulan. Uji coba terkontrol berikutnya telah mengkonfirmasi kemanjurannya, yang mungkin terkait dengan sulfasalazine itu sendiri atau dengan bagian sulfapyridine.



Pertanyaan 2:

Apa buktinya (jika ada) bahwa sulfasalazine memiliki efek pengubah penyakit dalam pengobatan RA - bahwa sulfasalazine sebenarnya memperlambat perkembangan penyakit daripada hanya mengurangi gejala sementara?


Sebuah publikasi tahun 1995 yang dilakukan oleh afiliasi Adis International menyatakan:

Kemanjuran sulfasalazine pada RA yang dicatat dalam banyak penelitian nonkomparatif telah dikonfirmasi dalam uji coba terkontrol plasebo dan perbandingan dengan obat antirematik pemodifikasi penyakit (DMARDs) lainnya. Terapi sulfasalazine menghasilkan perbaikan yang signifikan dalam banyak parameter klinis dan laboratorium yang terkait dengan penyakit ini, termasuk laju sedimentasi eritrosit (ESR), indeks artikular Ritchie (RAI) atau jumlah sendi yang bengkak, kekuatan genggaman dan durasi kekakuan di pagi hari (EMS).


DMARD

'DMARD' (diucapkan 'deemard') adalah singkatan dari obat anti-rematik yang memodifikasi penyakit. Obat ini biasanya diresepkan sejak awal penyakit oleh tim reumatologi. Mereka membantu memperlambat perkembangan RA Anda dan dengan demikian dapat memperbaiki gejala penyakit Anda sehari-hari.

Tidak seperti obat-obatan yang digunakan murni untuk mengendalikan gejala, seperti obat penghilang rasa sakit dan anti-inflamasi, DMARDs dapat memakan waktu beberapa minggu untuk mulai bekerja (biasanya sekitar 3-12 minggu). Mereka kemudian akan terus meningkat hingga sekitar 6 bulan ketika mereka akan bekerja secara maksimal. Setiap individu akan merespon secara berbeda terhadap obat yang berbeda, dan saat ini tidak mungkin bagi profesional kesehatan untuk mengetahui sebelumnya obat mana yang paling cocok untuk Anda. Oleh karena itu, banyak percobaan dan kesalahan mungkin diperlukan untuk menentukan obat atau kombinasi obat terbaik untuk mengendalikan RA Anda, dan karena setiap obat yang dicoba dapat memakan waktu beberapa minggu untuk diterapkan, proses ini dapat memakan waktu.

Namun, ada banyak DMARD berbeda yang tersedia dan obat yang lebih baru tersedia atau sedang dalam proses untuk dicoba jika obat ini tidak bekerja dengan baik untuk Anda, memberi Anda efek samping yang parah atau tidak berkurang seiring waktu atau jika kehilangan efektivitasnya. Oleh karena itu, ada peluang bagus bahwa tim layanan kesehatan Anda akan menemukan obat atau kombinasi obat yang sesuai untuk Anda dan membantu menjaga kondisi Anda tetap terkendali dengan baik.


DMARD tradisional

DMARDs tradisional adalah obat yang dapat membantu mencegah kerusakan sendi dan deformitas dari RA. Ada lebih dari selusin pilihan, dan semuanya bekerja dengan menekan sistem kekebalan pada tingkat yang luas.

"Methotrexate adalah standar emas dan sering diresepkan untuk seseorang dengan rheumatoid arthritis yang memiliki penyakit aktif," kata Dr. Kaplan. “Dan perawatan lebih awal adalah yang terbaik — begitu kerusakan sendi terjadi, itu tidak dapat diurungkan."

DMARDs lain yang umum digunakan untuk RA termasuk hydroxychloroquine dan sulfasalazine, yang dapat diresepkan sendiri atau dengan metotreksat. Obat ini cenderung sedikit lebih lemah, tetapi memiliki efek samping yang lebih sedikit, kata Kaplan.


Pengobatan Rheumatoid Arthritis

Sungguh luar biasa bahwa ahli reumatologi sekarang memiliki lebih dari 19 DMARD konvensional atau biologis yang disetujui untuk dipilih. Namun, terlepas dari semua pilihan DMARD yang hebat ini, pergeseran paradigma yang paling penting untuk pengobatan RA adalah kesadaran bahwa pasien harus dirawat lebih awal dan menargetkan aktivitas penyakit yang rendah atau remisi. 1 – 4 Bagi mereka yang berada di luar komunitas reumatologi, hal ini tampaknya sudah jelas—jika Anda memiliki hipertensi, hiperlipidemia, atau diabetes, pasien tentu saja dirawat untuk mendapatkan tekanan darah, low-density lipoprotein, atau Hb A1c , masing-masing , hingga ke tujuan yang ditentukan dan mudah diukur. Masalah pada RA adalah memiliki ukuran aktivitas penyakit dan remisi yang valid dan dapat direproduksi dan kemudian secara rutin mengukur dan mengikuti yang ada di klinik. Sayangnya, pada RA, tidak ada satu pun temuan pemeriksaan atau tes laboratorium yang secara memuaskan mengukur aktivitas penyakit.

Banyak tindakan telah diusulkan, 5 – 10 dan semuanya adalah tindakan gabungan yang mencakup informasi yang diperoleh dari beberapa kombinasi pemeriksaan sendi, penilaian pasien dan dokter terhadap aktivitas penyakit, fungsi pasien, dan pengukuran laboratorium peradangan (tingkat sedimentasi eritrosit [ESR] atau protein C-reaktif [CRP]). Baru-baru ini, American College of Rheumatology (ACR) telah mengesahkan daftar tindakan aktivitas penyakit yang telah terbukti berkorelasi dengan hasil. Tabel 71-2 adalah daftar sebagian dari beberapa tindakan ini yang lebih dikenal. Masing-masing tindakan ini memiliki kekuatan dan kelemahan 11 beberapa hanya mengandalkan data dari pasien, beberapa memerlukan penghitungan sendi lengkap oleh dokter, dan beberapa memerlukan tes laboratorium untuk mengukur peradangan. Dokter yang sibuk jarang memiliki waktu untuk mendokumentasikan lebih dari 60 persendian yang nyeri dan bengkak atau menunggu hasil tes laboratorium untuk membuat keputusan tentang pasien selama kunjungan mereka. Oleh karena itu, langkah-langkah yang menyederhanakan proses ini sebanyak mungkin dilakukan termasuk yang membatasi sendi hingga 28 (Skor Aktivitas Penyakit 28 [DAS28]), tidak memerlukan tes laboratorium (Indeks Aktivitas Penyakit Klinis [CDAI]), atau seluruhnya tergantung pada data pasien Penilaian Rutin Indeks Pasien ([RAPID]). Ada korelasi yang tinggi di antara ukuran-ukuran ini, jadi saat ini di klinik sangat penting untuk mengukur aktivitas penyakit dan kurang penting ukuran mana yang digunakan.



Definisi Berbasis Indeks

Kapan saja, pasien harus memiliki skor Indeks Aktivitas Penyakit Sederhana 3,3

ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European League melawan Rematik.

Dari Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al: American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Definisi sementara remisi pada rheumatoid arthritis untuk uji klinis, Arthritis Rheum 63:573–586, 2011.

Namun, definisi ini dirancang untuk uji klinis, bukan perawatan klinis,13 di mana kebutuhan untuk mendapatkan hasil CRP secara real time menjadi masalah. Versi ini yang tidak memerlukan nilai laboratorium telah disarankan tetapi tidak sepenuhnya diterima (misalnya, CDAI, Skala Aktivitas Pasien). Mungkin lebih bermasalah, banyak yang percaya bahwa remisi yang ditentukan oleh data klinis saja akan selalu meremehkan jumlah aktivitas penyakit tingkat rendah yang dapat ditemukan jika biopsi sinovial atau teknik pencitraan canggih seperti ultrasound (AS) atau pencitraan resonansi magnetik (MRI) digunakan. (lihat Bab 58). Terdapat data yang signifikan bahwa banyak dan mungkin sebagian besar pasien RA yang memenuhi definisi "remisi" memiliki penyakit aktif jika dinilai dengan US atau MRI. 14 – 16 Memang, definisi ACR/EULAR yang baru diterima memungkinkan terjadinya pembengkakan sendi, yang menurut banyak orang tidak benar-benar remisi. Masalah utama lain dengan "remisi" adalah bahwa dari data yang tersedia saat ini sama sekali tidak jelas bahwa remisi, terlepas dari bagaimana didefinisikan, harus menjadi tujuan pengobatan untuk semua pasien RA. Banyak pasien melakukannya dengan baik meskipun tingkat aktivitas penyakitnya rendah. Situasi ini mungkin analog dengan penelitian terbaru yang menunjukkan mendorong kadar Hb A1c di bawah 6,5, yang tampaknya sesuai untuk kontrol diabetes, dikaitkan dengan peningkatan mortalitas kardiovaskular terutama karena hipoglikemia pada pasien dengan riwayat kardiovaskular sebelumnya. 17

Meskipun masalah mendefinisikan remisi atau aktivitas penyakit rendah, jelas bahwa pasien lebih baik jika dokter memiliki tujuan. Studi Tight Intensive Control of RA (TICORA) 18 adalah yang pertama secara meyakinkan menunjukkan hal ini secara acak. TICORA adalah penelitian di Skotlandia di mana pasien dengan penyakit kurang dari 5 tahun diacak untuk menerima perawatan rutin atau perawatan intensif. Kedua kelompok diperlakukan dengan algoritma DMARD konvensional (Gambar 71-1A). Kelompok perawatan rutin memiliki tindak lanjut dan pemantauan secara teratur, sedangkan kelompok intensif terlihat setiap bulan dan telah melarang eskalasi terapi (diprotokolkan) jika mereka tidak mencapai tujuan aktivitas penyakit yang rendah (didefinisikan dalam penelitian ini sebagai DAS 2.4). Kedua kelompok meningkat secara signifikan, tetapi kelompok yang diobati dengan target (kelompok intensif) secara signifikan lebih baik dengan skor DAS rata-rata (=1,6) dalam rentang remisi pada 18 bulan (Gambar 71-1B). Pada kelompok intensif, 71% mencapai respon kriteria perbaikan American College of Rheumatology 70% (ACR70) dibandingkan dengan 18% pada kelompok perawatan rutin (P < .0001). Selanjutnya, perbaikan klinis ini diterjemahkan ke perkembangan erosi radiografi secara signifikan lebih sedikit dibandingkan dengan kelompok rutin (0,5 vs 3,0 P = 0,002). Yang penting, peningkatan pengendalian penyakit ini tidak terkait dengan peningkatan efek samping terkait pengobatan. Akhirnya, meskipun kunjungan lebih sering, terapi intensif menghasilkan penghematan biaya bahkan dalam jangka pendek. Hasil ini sangat luar biasa mengingat mereka diperoleh dengan menggunakan DMARD konvensional saja (lihat Gambar 71-1A) tanpa menggunakan biologis. Temuan dari penelitian lain telah menguatkan temuan ini. 19 – 21 Selanjutnya, meta-analisis dari kontrol ketat 22 menyarankan bahwa strategi kontrol ketat bekerja paling baik jika diprotokolkan, seperti yang dilakukan di TICORA.


(Dimodifikasi dengan izin dari Grigor C, Capell H, Stirling A, dkk: Pengaruh strategi pengobatan kontrol ketat untuk rheumatoid arthritis (studi TICORA): uji coba terkontrol acak tersamar tunggal, Lancet 364:263-269, 2004 .)

Meskipun peneliti TICORA memilih aktivitas penyakit yang rendah sebagai target, targetnya bisa saja remisi seperti yang dibahas sebelumnya. Sebagian besar ukuran aktivitas penyakit yang sebelumnya didukung telah menetapkan tingkat yang menandakan “remisi” (lihat Tabel 71-2). Dapat diprediksi, semakin keras kita mendorong remisi dengan meningkatnya jumlah dan dosis DMARDs, baik konvensional maupun biologis, semakin banyak toksisitas dan biaya (Tabel 71-4) perawatan kami menjadi perhatian. Baik pedoman ACR dan EULAR, serta ulasan terbaru, 1 – 4 saat ini menyatakan bahwa aktivitas penyakit yang rendah atau remisi adalah tujuannya, dan mereka menyerahkan keputusan mana yang paling sesuai untuk setiap situasi pasien yang unik kepada dokter. Oleh karena itu sampai data lebih lanjut menjelaskan pertanyaan ini, dokter perlu terus mempraktekkan seni dan ilmu kedokteran ketika memilih target yang paling tepat untuk setiap pasien.



















































Pengobatan Dosis Biaya Bulanan
metotreksat 20 mg/minggu $26
Hidroksiklorokuin 200 mg dua kali sehari $35
Sulfasalazin 1 g dua kali sehari $30
Prednison 10 mg/hari $10
Terapi rangkap tiga Di atas dosis $91
Etanercept 50 mg/minggu $1974
Adalimumab 40 mg setiap minggu $1915
Infliximab 300 mg/4 minggu $2264 †
Rituximab 1500 mg setiap 6 bln $1597 ‡
Abatacept 750 mg setiap bulan $1690 ‡
Tocilizumab 400 mg setiap bulan $1555 ‡

Definisi DMARD adalah yang memiliki kemampuan untuk mengubah (menjadi lebih baik) jalannya RA. Aplikasi yang paling ketat dari definisi ini membutuhkan RCT yang menunjukkan tidak hanya kemampuan untuk mengubah perjalanan klinis penyakit tetapi juga kemampuan untuk mengurangi atau menghentikan perkembangan radiografi. Dengan definisi ini, semua dari 10 DMARD konvensional dan 9 DMARD biologis yang tercantum dalam Tabel 71-1 memenuhi syarat dengan kemungkinan pengecualian minocycline dan HCQ, di mana hanya ada bukti lemah untuk manfaat radiografi. Dengan DMARDs yang tercantum dalam Tabel 71-1 dan menggunakan obat-obatan ini secara individual atau dalam kombinasi dua, tiga, atau empat seperti yang sering dilakukan, ada 2569 kemungkinan kombinasi untuk setiap pasien, dengan asumsi bahwa biologik tidak digunakan dalam kombinasi satu sama lain. . Jelas, sejumlah besar pilihan ini adalah berita baik dan buruk bagi dokter. Sangat bagus untuk memiliki semua pilihan tetapi tidak mungkin untuk menjaga semuanya tetap lurus. Oleh karena itu untuk menggunakan ini secara efektif, dokter harus memiliki tujuan, strategi, dan pengetahuan terkini tentang obat-obatan dan interaksi serta toksisitasnya.

DMARD konvensional yang paling banyak digunakan—MTX, SSZ, HCQ, dan leflunomide (LEF)—dibahas secara rinci dalam Bab 61. Bersama-sama, keempat DMARD ini bersama dengan glukokortikoid (lihat Bab 60) saat ini merupakan sebagian besar penggunaan DMARD konvensional. . Meskipun kurang umum digunakan, emas (baik intramuskular [IM] dan oral), azathioprine, cyclosporine, dan tetracyclines (minocycline dan doxycycline), yang tidak dibahas di bagian lain buku ini, dibahas sebagai berikut. Penicillamine adalah kepentingan historis 23 tetapi jarang digunakan dan tidak dibahas dalam bab ini.

Glukokortikoid, yang dibahas secara rinci dalam Bab 60, memiliki sejarah panjang dan bertingkat dalam pengobatan RA. RA dipilih sebagai penyakit pertama yang diobati dengan "compound E" di Mayo Clinic pada tahun 1948. 24 Responnya cepat dan dramatis, analisis dari 14 pasien pertama yang diobati mengungkapkan bahwa 100% meningkatkan ESR mereka lebih dari 50% dalam waktu 1 hingga 3 bulan, dengan 80% meningkatkan ESR setidaknya 70% (ESR70—ACR70 yang nyaman). Beberapa penelitian penting telah membuktikan tidak hanya kemanjuran klinis tetapi juga kemanjuran radiografi yang signifikan dari glukokortikoid. 28, 30 Percobaan COBRA baru-baru ini 29, 30 dan kelompok COBRA dari studi Best (dibahas kemudian 19, 20) kembali menunjukkan manfaat klinis dan radiografi yang signifikan yang dapat diberikan oleh glukokortikoid. Meskipun onsetnya cepat dan semua manfaat positif lainnya dari glukokortikoid pada RA, toksisitasnya juga merupakan legenda. Saat ini glukokortikoid paling sering dan paling tepat digunakan bersama dengan DMARDs sebagai bagian dari terapi "induksi" awal untuk mengendalikan pasien RA dengan cepat dan kemudian secara agresif diturunkan secara bertahap saat DMARDs yang bekerja lebih lambat mulai bekerja. Secara historis, kepercayaannya adalah bahwa sekali seorang pasien RA menggunakan glukokortikoid, dia tidak akan pernah bisa lepas. Ini jelas tidak benar dengan DMARD efektif yang sekarang tersedia—pengurangan yang berhasil adalah aturannya. 19, 20, 31 Jika pasien tidak berhasil diturunkan dosisnya atau setidaknya diturunkan ke dosis rendah yang “dapat diterima”, ini merupakan indikasi kuat bahwa program DMARD saat ini tidak berfungsi. Penggunaan jangka panjang dosis setara dengan prednison lebih besar dari 7,5 sampai 10 mg per hari merupakan indikasi yang jelas bahwa terapi DMARD perlu ditingkatkan. Yang penting, glukokortikoid hampir tidak boleh digunakan pada RA tanpa DMARDs.


Sampai atau kecuali ada faktor-faktor yang dapat diandalkan untuk memprediksi siapa yang akan mendapatkan respons klinis yang hampir ajaib yang dapat dilihat dengan emas, terapi yang rumit dan seringkali sulit dikelola ini akan terus menghilang. Untuk tujuan ini, HLA-DR3 ditemukan pada lebih banyak pasien yang mengembangkan baik trombositopenia atau nefropati saat mengambil suntikan emas. 36 Data ini harus diseimbangkan dengan bukti bahwa antigen leukosit manusia (HLA)-DR3 mungkin terkait dengan respons yang lebih baik terhadap terapi emas, yang menguatkan kepercayaan lama yang dimiliki oleh banyak dokter bahwa pasien yang mengalami ruam pada emas sering ditakdirkan untuk memiliki respon klinis yang sangat baik.

Neutropenia adalah komplikasi paling umum dari pengobatan AZA. Neutropenia dapat diprediksi dengan tes genetik untuk polimorfisme enzim thiopurine methyltransferase (TMPT). Pasien yang homozigot untuk polimorfisme mutan yang nonfungsional (1 dari 300 atau 0,3% pasien) sensitif terhadap sumsum tulang dan toksisitas AZA lainnya. Pasien yang heterozigot (mungkin 10% dari populasi) mungkin memiliki neutropenia yang lebih ringan. 39 Sayangnya, tes ini mahal. Di beberapa pusat mungkin biayanya sampai $1000 dan tidak selalu diganti. Beberapa dokter memilih untuk memulai dengan dosis rendah 50 mg/hari dan memeriksa sel darah putih pada 2 minggu dan kemudian meningkatkan dosis sesuai kebutuhan jika jumlah sel darah putih (WBC) normal. Telah berspekulasi bahwa subset pasien dengan polimorfisme nonfungsional bisa menjadi pasien yang, ketika AZA ditambahkan ke rejimen MTX stabil, mengembangkan reaksi toksik demam akut yang ditandai dengan demam, leukositosis, dan vaskulitis leukositoklastik kulit. 40

Pada 1990-an, siklosporin (CSA) mendapatkan pijakan dalam pengobatan RA.41 Siklosporin, sebagian besar digunakan dalam transplantasi untuk mencegah penolakan allograft, menghambat aktivasi limfosit T penginduksi CD4 + dengan memblokir IL-2 dan produksi sitokin T helper tipe 1 42 lainnya dan dengan menghambat ekspresi ligan CD40 dalam limfosit T. 43 Efek terakhir mencegah sel T mengirimkan sinyal yang bergantung pada ligan CD40 ke sel B. Ketertarikan pada CSA memuncak pada pertengahan 1990-an ketika Tugwell dan rekan 44 menunjukkan bahwa penambahan CSA (2,5 hingga 5 mg/kg/hari) ke dosis stabil MTX memberikan manfaat aditif yang substansial dibandingkan MTX saja. Pada kelompok CSA + MTX, tanggapan ACR20 dicapai sebesar 48% dibandingkan dengan 16% untuk plasebo (lihat Gambar 71-2). Selain itu, terapi ini tampaknya memperlambat perkembangan erosi radiografi. 45 Dalam percobaan ini, dosis CSA diturunkan jika tingkat kreatinin pasien meningkat lebih dari 30% dari nilai awal. Sayangnya, laporan tindak lanjut pada rejimen ini telah mengungkapkan bahwa hanya 22% pasien yang melanjutkan kombinasi ini pada 18 bulan dengan alasan paling umum untuk penghentian adalah hipertensi atau peningkatan kreatinin. 45

Tetrasiklin dan turunannya memiliki sejarah panjang dan agak kotak-kotak berkaitan dengan pengobatan RA dan artritis lainnya. 46, 47 Mekanisme kerja tetrasiklin pada RA kurang dipahami. Tetrasiklin, tentu saja, adalah antibiotik, tetapi selain itu mereka menghambat metaloproteinase, memodulasi respons imun, dan memiliki efek anti-inflamasi. Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa tetrasiklin mengobati "infeksi yang menyebabkan RA" seperti yang disebut-sebut oleh beberapa pendukung aslinya. 47 Namun, sangat mungkin bahwa penghambatan infeksi nonspesifik yang meningkatkan respon imun (IL-1, TNF, IL-6) seperti periodontitis, bronkitis, dan gastritis, untuk beberapa nama, dapat membantu dalam mengendalikan penyakit pada RA pasien. Tetrasiklin juga memiliki kemampuan untuk menghambat biosintesis dan aktivitas matriks metaloproteinase yang memiliki peran utama dalam mendegradasi kartilago artikular pada RA. Ini telah efektif dalam model hewan pengobatan osteoarthritis (OA). Mekanisme yang diduga adalah melalui khelasi molekul kalsium dan seng, yang kemudian mengarah pada perubahan konformasi molekul proenzim yang cukup untuk menonaktifkannya. 48, 49 Minocycline memiliki efek penghambatan ringan tapi pasti pada proliferasi sel T sinovial dan produksi sitokin dan telah terbukti meningkatkan produksi IL-10. Bukti lebih lanjut dari kemampuannya untuk memodulasi sistem kekebalan adalah fakta bahwa ia diketahui menginduksi lupus positif anti-DNA-antibodi pada beberapa pasien, terutama ketika digunakan untuk mengobati jerawat.

Diberikan dalam dosis 100 mg dua kali sehari, peningkatan signifikan secara statistik dalam parameter klinis aktivitas penyakit ditemukan pada pasien dengan RA yang diobati dengan minocycline dibandingkan dengan plasebo. 50, 51 Temuan dalam pengobatan RA awal lebih mengesankan. Sebuah penelitian terhadap 46 pasien dengan rheumatoid factor (RF)-positif RA awal yang belum pernah menerima pengobatan sebelumnya melaporkan 65% pasien mengalami perbaikan 50% pada sendi yang nyeri dan bengkak, durasi kekakuan pagi hari, dan ESR (kriteria Paulus), sedangkan hanya 13% dari penerima plasebo meningkat sama selama periode 6 bulan. 52 Pada tahun 2001 hasil percobaan 2 tahun membandingkan minocycline dengan HCQ diterbitkan. 31 Dalam penelitian kecil pasien dengan RA RF-positif awal ini, pasien yang diobati dengan minocycline lebih mungkin mencapai ACR50 (titik akhir primer) daripada pasien yang diobati dengan HCQ (60% vs. 33%) dan lebih berhasil dalam pengurangan glukokortikoid. Studi ini menegaskan kembali kegunaan potensial minocycline, terutama pada pasien RF-positif awal.

Potensi efek samping dari tetrasiklin termasuk pusing, vertigo, toksisitas hati yang jarang, lupus yang diinduksi obat, dan, dengan penggunaan jangka panjang, hiperpigmentasi kulit. 54 Pasien lanjut usia tampaknya memiliki peningkatan risiko vertigo. Pasien yang menggunakan minocycline telah mengembangkan sindrom mirip lupus, lengkap dengan autoantibodi termasuk anti-DNA dan kadang-kadang antigen sitoplasma antineutrofil perinuklear. 55 Lupus yang diinduksi obat belum dilaporkan berkembang dengan doxycycline atau dengan penggunaan minocycline pada pasien dengan RA. Hiperpigmentasi bisa sangat mengesankan dan dapat membatasi pengobatan pada beberapa orang. 54 Hiperpigmentasi sembuh dengan penghentian minocycline dan terjadi jauh lebih jarang jika sama sekali dengan doksisiklin.

NSAID termasuk salisilat, dibahas secara rinci dalam Bab 59, telah menjadi bagian dari pengobatan RA selama lebih dari satu abad. Selama beberapa dekade terakhir sebagai toksisitas, 56 – 61 terutama gastrointestinal 56 – 58 dan kardiovaskular, telah menjadi jelas 58, 59 dan karena DMARDs menjadi lebih baik, penggunaan NSAID untungnya telah menurun. Toksisitas kardiovaskular yang agak mengejutkan, sekarang diketahui sangat terkait dengan tidak hanya NSAID spesifik siklooksigenase-2 (COX-2) tetapi pada dasarnya semua NSAID, telah menjadi perhatian khusus berkaitan dengan populasi pasien RA di mana kematian berlebih utama sebagian besar. karena penyakit kardiovaskular yang dipercepat. Seperti glukokortikoid, NSAID jarang digunakan tanpa DMARD. Juga seperti glukokortikoid, tujuannya adalah untuk mengurangi sesegera mungkin untuk menghindari toksisitas gastrointestinal dan kardiovaskular.


(Courtesy of James R. O'Dell dan Robert Wigton, MD.)


Gambar 71-4 Rekomendasi American College of Rheumatology untuk pengobatan rheumatoid arthritis. 2 A, Penyakit dini. B, Penyakit mapan. DMARD, obat antirematik pemodifikasi penyakit HCQ, hydroxychloroquine LEF, leflunomide MTX, metotreksat TNF, faktor nekrosis tumor.

Prinsip yang paling penting untuk mengobati RA secara efektif adalah memulai dan mempercepat terapi DMARD sedini mungkin. Meskipun ini adalah prinsip yang diterima secara universal, ada kekurangan data ketat yang secara langsung membahas hal ini. Beberapa uji coba double-blind acak 62 – 65 di mana pasien diacak untuk pengobatan dini versus pengobatan terlambat telah dilakukan, dan tidak mungkin, belum lagi tidak etis, yang akan datang lagi. Sebaliknya, kami menerima prinsip dasar ini atas dasar keyakinan umum dan teguh bahwa merawat pasien sejak dini mencegah kerusakan dan deformitas serta mempertahankan fungsi. Banyak persidangan dan rangkaian kasus memberikan bukti yang kuat dan kredibel untuk mendukung prinsip utama ini. Bukti untuk mendukung keyakinan akal sehat ini berasal dari studi kohort terapi awal versus terapi tertunda, 66 studi acak terapi intensif versus perawatan biasa, 18 RCT kombinasi versus monoterapi, 19, 20, 29, 67 – 71 dan akhirnya studi tentang apa yang sebelumnya didefinisikan sebagai RA praklinis. 65

Satu studi kohort dari catatan dilaporkan pada pasien RA awal. Kohort pertama menerima terapi DMARD lebih awal (rata-rata, 123 hari setelah diagnosis), sedangkan kohort kedua menerima DMARD sangat awal (rata-rata, 15 hari setelah diagnosis 66 ). Kelompok pertama mengalami kerusakan radiografik yang lebih signifikan dalam 2 tahun dan, yang penting, terus mengalami kemajuan radiografi sedangkan kelompok kedua tidak. Temuan uji coba TICORA (rinci sebelumnya 18 ) jelas menunjukkan keuntungan dari kontrol yang lebih baik dari penyakit sebelumnya. Beberapa penelitian pada RA awal telah menunjukkan bahwa ketika kelompok pasien dibandingkan, mereka yang mendapatkan kombinasi terapi lebih baik daripada mereka yang mendapatkan monoterapi. 19, 20, 29, 67 – 71 COBRA dengan kombinasi MTX, SSZ, dan prednisolon versus SSZ saja 29 FINRACO 67 dengan kombinasi MTX, SSZ, HCQ, dan prednison versus SSZ BeSt dengan beberapa kombinasi dibandingkan dengan langkah -up atau switch 19, 20 ATTRACT 69 dengan kombinasi infliximab dan MTX versus MTX saja dan PREMIER dengan kombinasi adalimumab dan MTX versus masing-masing saja adalah beberapa contohnya. 70 Dalam semua percobaan ini, kombinasi tersebut mengungguli monoterapi.

Percobaan PROMPT 65 menjawab pertanyaan yang agak berbeda—pasien dengan radang sendi yang belum dapat diklasifikasikan sebagai RA diacak untuk pengobatan MTX atau plasebo, dan titik akhirnya adalah pengembangan klinis RA. Kelompok yang diobati dengan MTX telah secara signifikan menunda perkembangan menjadi RA penuh. Secara keseluruhan, semua data ini membuat argumen yang meyakinkan untuk terapi DMARD awal pada RA.

Kriteria klasifikasi RA ACR/EULAR 12 yang baru seharusnya memungkinkan kita untuk mengklasifikasikan pasien dengan RA lebih awal dan oleh karena itu mengobati pasien RA lebih awal. Kriteria, dibahas secara rinci dalam Bab 70, dirancang untuk memungkinkan rheumatologists untuk mengklasifikasikan pasien dalam uji klinis dengan RA sedini mungkin. Lewatlah sudah persyaratan mutlak sebelumnya bahwa semua pasien harus memiliki ciri-ciri tertentu minimal 6 minggu sebelum klasifikasi. Ambang batas 6 minggu masih dianggap penting tetapi tidak lagi diperlukan, dan banyak pasien, terutama mereka dengan gambaran prognostik yang buruk, akan memenuhi kriteria sebelum 6 minggu. Yang penting, keberadaan antibodi protein anticitrullinated (ACPA), khususnya antibodi dengan titer yang lebih tinggi, sangat dipertimbangkan dalam kriteria baru (dua poin). Dari catatan dalam percobaan PROMPT yang disebutkan sebelumnya, 65 manfaat MTX awal hanya terlihat pada pasien yang ACPA positif. Sebagian besar, jika tidak semua, pasien dalam PROMPT ini akan memenuhi kriteria baru untuk klasifikasi sebagai RA, sehingga PROMPT dapat dianggap sebagai percobaan untuk menguji pengobatan RA yang sangat dini versus pendekatan yang tertunda.

Menerima bahwa terapi DMARD harus dimulai sedini mungkin, DMARD mana yang harus dimulai? Dan haruskah kita mulai dengan terapi DMARD mono atau kombinasi? Meskipun banyak dari penelitian yang dikutip sebelumnya telah menunjukkan bahwa kombinasi mengungguli monoterapi dalam uji coba terkontrol secara acak, ini tidak berarti bahwa terapi kombinasi awal harus menjadi pendekatan standar untuk semua pasien di klinik. Sebagian besar klinisi pada awalnya memulai sebagian besar pasien dengan terapi mono-DMARD, bukti yang mendukung hal ini dibahas kemudian dan divalidasi oleh temuan terbaru dari uji coba Pengobatan Rematik Agresif Dini (TEAR). 71 Keputusan untuk memulai DMARD pada tingkat individu pasien adalah kompleks, dan saat ini jelas tidak ada satu jawaban yang benar untuk semua pasien dan semua situasi klinis (lihat Gambar 71-3 atau 71-4A)—satu ukuran, atau dalam hal ini satu obat, jelas tidak cocok untuk semua. Banyak faktor yang perlu dipertimbangkan termasuk, namun tidak terbatas pada, aktivitas penyakit pasien, komorbiditas dan preferensi, biaya relatif terhadap pasien dan sistem perawatan kesehatan (menimbang manfaat dan termasuk biaya langsung dan tidak langsung dalam pemikiran kita) dan yang penting jika relevan, keinginan pasien (baik wanita maupun pria) untuk hamil. Sampai atau kecuali parameter yang memungkinkan pemilihan berdasarkan data tersedia, keputusan yang rumit ini masih memerlukan penilaian dokter yang terbaik.

Dengan semua ini dikatakan, MTX harus menjadi DMARD awal untuk sebagian besar pasien. MTX tidak mahal (lihat Tabel 71-4), efektif, ditoleransi dengan baik, dan, yang penting, merupakan landasan terapi kombinasi yang paling sukses (lihat Gambar 71-2). Secara khusus, ada data yang sangat baik bahwa terapi anti-TNF dengan semua agen yang tersedia saat ini jauh lebih efektif dengan MTX baik dalam hal hasil klinis dan radiografi 71 – 74 (lihat Bab 61 untuk rincian spesifik tentang MTX). MTX biasanya diberikan secara oral pada awalnya, meskipun dosis subkutan memiliki bioavailabilitas yang lebih dapat diprediksi. Dalam kebanyakan kasus, dosis harus didorong ke minimal 20 sampai 25 mg/minggu jika perlu untuk mengendalikan penyakit kecuali ada kontraindikasi atau masalah toleransi. Sebagian besar penelitian telah menunjukkan bahwa kemanjuran maksimum dapat memakan waktu hingga 6 bulan untuk dicapai tetapi dalam kebanyakan situasi, respons pada 3 bulan memprediksi keberhasilan akhir. Jika MTX digunakan dengan cara ini, sekitar 50% pasien akan memiliki respons yang baik, dan menurut data yang konsisten dari beberapa percobaan, sekitar 30% akan mencapai status aktivitas penyakit yang rendah. 18, 19, 71, 74

Meskipun sebagian besar klinisi masih menyukai memulai dengan monoterapi, terapi kombinasi DMARD jelas telah mengubah pengobatan RA selamanya. Pada awal 1990-an, model pengobatan menyerukan DMARD individu dan kemudian beralih ke DMARD yang berbeda bila diperlukan. Pada saat itu, kombinasi DMARDs tidak digunakan. Studi yang diterbitkan pada pertengahan 1990-an menunjukkan kemanjuran dan tolerabilitas yang mengesankan dari berbagai kombinasi DMARDs secara dramatis mengubah paradigma pengobatan. 44, 75 Sekarang sebagian besar pasien RA diobati dengan kombinasi dua, tiga, atau lebih DMARD. Studi pertama yang menempatkan terapi kombinasi DMARD pada peta adalah apa yang disebut studi terapi tiga oleh kelompok peneliti RAIN. 75 Studi ini dengan jelas menunjukkan bahwa kombinasi rangkap tiga MTX, HCQ, dan SSZ secara signifikan lebih efektif daripada MTX saja atau kombinasi HCQ dan SSZ (Gambar 71-5). Yang penting, kombinasi DMARD ini tidak menyebabkan peningkatan toksisitas. Berbagai publikasi tentang kombinasi sukses lainnya dari DMARD konvensional segera menyusul. 29, 33, 44, 67, 68, 76


(Diadaptasi dari O'Dell J, Haire C, Erikson N, dkk: Pengobatan rheumatoid arthritis dengan methotrexate saja, sulfasalazine dan hydroxychloroquine, atau kombinasi dari ketiga obat, N Engl J Med 334:1287–1291, 1996.)

Saat ini, pertanyaan penting apakah semua pasien harus dimulai dengan kombinasi DMARD dan kemudian dihentikan atau apakah dimulai dengan monoterapi pada awalnya dan kemudian ditingkatkan hanya jika pasien tidak mencapai target adalah perdebatan yang sedang berlangsung. Kedua pendekatan memiliki pendukungnya, dan data dapat disajikan di kedua sisi pertanyaan ini. Di satu sisi, tidak ada keraguan bahwa jika respons jangka pendek dilihat pada kelompok pasien, kombinasi lebih baik daripada monoterapi. Hal ini berlaku untuk kombinasi DMARD konvensional, 29, 67, 68 serta kombinasi DMARD konvensional dengan biologis. 70 Di sisi lain, strategi monoterapi awal dengan step-up hanya pada pasien yang membutuhkannya jelas efektif pada TICORA (seperti yang dibahas sebelumnya 18 ) dan yang terpenting dalam uji coba Best 19, 20 dan TEAR (dibahas kemudian 71 ), dan meskipun tanggapan awal lebih baik di kedua uji coba terakhir dalam parameter klinis pasien yang awalnya diobati dengan kombinasi, semua kelompok di BeSt dan TEAR memiliki skor DAS atau DAS28 yang identik pada akhir 2 tahun. Dokter tidak merawat kelompok pasien tetapi pasien individu, dan jika hasilnya serupa pada 2 tahun atau lebih, pendekatan pengobatan yang efektif yang meminimalkan jumlah DMARDs dan oleh karena itu potensi toksisitas dan biaya tertentu akan diinginkan untuk pasien dan sistem perawatan kesehatan. .


Hasil

Pedoman diidentifikasi

Kami mengidentifikasi 529 artikel pedoman potensial: 80 dinilai secara rinci 22 pedoman [14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31 ,32,33,34,35] dipilih karena memenuhi kriteria inklusi kami (Gbr. 1). Ini termasuk dua pedoman Liga Eropa Melawan Rematik (EULAR), yang memberikan pedoman umum dan pedoman pengobatan untuk target [22, 34], dan empat pedoman berbeda dari Inggris [6, 7, 24, 25], yang diproduksi oleh berbagai kelompok pada waktu yang berbeda dan bekerja dari berbagai perspektif.

59 artikel pedoman yang dikecualikan termasuk 5 pedoman yang digantikan dan satu artikel ringkasan yang diterbitkan secara terpisah, 32 pedoman yang membahas obat tunggal atau kelas obat, 18 yang membahas perawatan non-obat dan 3 artikel terkait pasien.

Fitur pedoman

Ini diringkas dalam Tabel 1. Kelompok ahli reumatologi dilaporkan menyusun pedoman 21/22 satu-satunya pengecualian adalah pedoman British Columbia, yang tidak menentukan siapa yang terlibat dalam konstruksi mereka [18]. Ada variabel tingkat keterlibatan pasien 12/22 pedoman yang ditentukan ada keterlibatan pasien [14,15,16, 19,20,21,22,23,24, 31, 34]. Ada juga variabel tingkat kontribusi dari ahli lain, seperti perawat, profesional kesehatan terkait lainnya, ahli dalam tinjauan sistematis dan berbagai bidang lain seperti ahli yang terlibat dalam pedoman 12/22 [14, 16, 19,20,21, 22,23, 29,30,31,32, 35].

Pedoman bervariasi secara substansial dalam cara mereka dibangun. Tiga pedoman [15, 22, 28] menggunakan metode Agree II dan satu pedoman [16] metode Agree, dua menggunakan metode Grade [14, 30], satu pedoman [29] menggunakan metode NICE dan satu pedoman [21] metode Adapte . Meskipun pedoman lain tidak menggunakan metode pedoman formal, dalam banyak kasus pedoman tersebut dimaksudkan untuk mengubah pedoman internasional yang ada untuk keadaan lokal.

Pendekatan untuk menilai bukti penelitian klinis yang mendukung pedoman juga bervariasi. Dua pedoman EULAR [22, 34] menugaskan tinjauan sistematis rinci yang diterbitkan secara terpisah [36, 37]. Pedoman American College of Rheumatology (ACR) menugaskan [14] tinjauan sistematis terperinci yang diterbitkan sebagai lampiran. Pedoman Bahasa Inggris (Royal College of Physicians) [29] menugaskan tinjauan sistematis terperinci untuk setiap pertanyaan yang diterbitkan dalam pedoman itu sendiri. Delapan pedoman panduan lainnya termasuk beberapa tinjauan sistematis [15,16,17, 21, 24, 28, 30, 32, 35, 38] di dalamnya, termasuk secara sistematis menilai pedoman lain, dan satu pedoman lain yang secara resmi menggunakan tinjauan sistematis yang telah diterbitkan untuk menilai setiap pertanyaan yang mereka pertimbangkan [30].

Dua pedoman ditangani dengan RA awal di bawah durasi 2 tahun [16, 20] dan satu di bawah durasi 5 tahun [30] satu pedoman ditangani dengan RA didirikan lebih dari 2 tahun [19] durasi pedoman lain ditangani dengan semua pasien RA.

Area yang dicakup

Semua pedoman berhubungan dengan terapi obat, meskipun tidak semuanya mencakup aspek terapi obat yang sama. Sebelas pedoman juga mencakup diagnosis [16, 18, 23, 25,26,27, 29,30,31,32] dan 13 mencakup beberapa atau banyak perawatan non-obat [16,17,18,19,20, 23, 27 , 29,30,31,32, 35]. Pedoman tersebut yang mempertimbangkan perawatan non-obat oleh tim multidisiplin menguraikan berbagai pilihan perawatan suportif. Beberapa pedoman ini, seperti pedoman Spanyol [32], memberikan rincian ekstensif tentang perawatan non-obat ini. Lainnya, seperti pedoman Skotlandia [30], memberikan rekomendasi yang lebih umum.

Pernyataan prinsip dan kebutuhan

Pedoman sering kali mencakup serangkaian pernyataan prinsip-prinsip umum, kebutuhan khusus untuk pedoman dan audiens yang ingin diinformasikan oleh pedoman tersebut. Pernyataan-pernyataan ini sangat beragam sehingga tidak mungkin untuk memberikan ringkasan yang ringkas.

Pedoman EULAR [22] memberikan pernyataan global yang paling luas yang terutama terkait dengan masalah etika dan prinsip-prinsip filosofis seperti peran sentral pasien, peran ahli reumatologi spesialis dan biaya tinggi dari beban penyakit di RA.Pedoman ACR [14] memiliki prinsip umum penyakit yang lebih spesifik dan termasuk pernyataan tentang perlunya pembayar untuk tidak mempengaruhi beberapa keputusan pengobatan. Pedoman Bahasa Inggris (Royal College of Physicians) [29] paling spesifik tentang audiensnya, tetapi dirancang untuk menjadi bagian dari Layanan Kesehatan Nasional yang didanai pemerintah. Pedoman lain, seperti pedoman APLAR [15] menyoroti keragaman pasien yang dikelola di daerah yang mereka wakili dan perbedaan potensial dari negara-negara Barat.

Audiens yang dituju

Dua puluh pedoman menguraikan, pada tingkat yang lebih besar atau lebih kecil, audiens yang mereka tuju [14,15,16,17, 19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, 33 ,34,35]. Semua 20 menunjukkan bahwa mereka terutama ditujukan untuk dokter Australia (Royal Australian College of General Practitioners) menunjukkan pedoman mereka [16] secara khusus ditujukan untuk dokter umum. Pedoman lain termasuk rentang yang lebih luas dari spesialis medis dan profesional perawatan kesehatan lainnya yang terlibat dalam pengelolaan RA. Pedoman kadang-kadang dimaksudkan untuk memberikan informasi untuk pembaca yang lebih luas: 6 pedoman [19,20,21, 23, 29, 34] termasuk berbagai staf administrasi termasuk komisaris dan pembayar layanan kesehatan 7 pedoman [14, 19,20, 21, 23, 29, 34] termasuk pasien dan dalam beberapa kasus kelompok pasien. Contoh panduan dengan khalayak luas adalah panduan bahasa Inggris (Royal College of Physicians) [29] yang mencakup semua profesional perawatan kesehatan, orang dengan RA dan pengasuhnya, kelompok pendukung pasien, organisasi pemberi tugas, dan penyedia layanan.

Struktur

13/22 pedoman berurusan dengan pertanyaan atau rekomendasi spesifik [14, 16, 17, 19, 21,22,23,24,25, 28, 29, 34, 35] jumlah rata-rata adalah 20 (kisaran 10-37). Beberapa pedoman ini memiliki struktur khusus yang direplikasi di seluruh pertanyaan misalnya pedoman Kanada [21] untuk setiap pertanyaan termasuk rekomendasi, bukti pendukung dan hambatan implementasi. Pedoman 9/22 lainnya berfokus pada tema atau bidang yang berbeda [15, 18, 20, 26, 27, 30,31,32,33] yang memasukkan sejumlah masalah terkait, jumlah rata-ratanya adalah 6 (kisaran 3-12). Beberapa pedoman ini juga memiliki struktur khusus yang direplikasi di seluruh tema misalnya pedoman Bahasa Inggris (Royal College of Physicians) [29] memiliki ringkasan bukti, bagian dari bukti hingga rekomendasi dan kemudian satu atau lebih rekomendasi untuk setiap tema yang dipertimbangkan.

Penilaian

18/22 pedoman [14, 15, 17, 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35] merekomendasikan penilaian rutin menggunakan berbagai penilaian klinis berdasarkan dataset inti Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) [39] menggunakan indeks komposit. Ini semua direkomendasikan menggunakan skor aktivitas penyakit untuk 28 sendi (DAS28) [40]. Selain itu, 14 juga direkomendasikan indeks aktivitas penyakit sederhana (SDAI) dan 13 indeks aktivitas penyakit klinis yang direkomendasikan (CDAI) [41]. Dua pedoman merekomendasikan penilaian lain - Skala Aktivitas Pasien (PAS) [42] dan Penilaian Rutin Indeks Data Pasien (RAPID3) [43]. Tak satu pun dari pedoman secara khusus merekomendasikan satu indeks komposit di atas yang lain. Pentingnya menilai kecacatan dianggap oleh sebagian besar pedoman. Rekomendasi bervariasi lebih luas tentang bagaimana melakukan ini dan 10/22 pedoman merekomendasikan secara teratur menilai kecacatan [15, 17, 21, 25,26,27, 29, 31,32,33]: 9 di antaranya direkomendasikan menggunakan Kuesioner Penilaian Kesehatan (HAQ) [44] pedoman Kanada tidak secara khusus menyarankan menilai HAQ secara teratur [21].

Pentingnya penilaian yang sering ditekankan di sebagian besar panduan. Beberapa pedoman memberikan saran yang relatif spesifik. Misalnya pedoman EULAR merekomendasikan untuk menilai pasien setiap 1 hingga 3 bulan, setidaknya pada tahap awal RA mereka. Banyak pedoman menunjukkan pasien harus dinilai oleh rheumatologists setidaknya setiap tahun. Pedoman Bahasa Inggris (Royal College of Physicians) memberikan rekomendasi yang sangat spesifik untuk tinjauan tahunan. Pedoman ACR merekomendasikan penilaian fungsi tahunan.

Remisi dan target lainnya

Dua puluh pedoman merekomendasikan remisi sebagai target pengobatan dan 16 pedoman direkomendasikan menggunakan aktivitas penyakit rendah sebagai target alternatif (Tabel 2). Dua pedoman merekomendasikan bertujuan untuk menekan peradangan: pedoman British Columbia [18] menyimpulkan bahwa tujuan pengobatan adalah untuk "menekan semua peradangan", menyiratkan ini adalah peradangan sendi British Society For Rheumatology menetapkan pedoman RA [19] merekomendasikan "menekan peradangan" menunjukkan ini adalah untuk membatasi perkembangan penyakit.

Remisi didefinisikan dalam berbagai cara, sesuai dengan kriteria internasional saat ini [45]. Remisi yang ditentukan DAS28 direkomendasikan dalam 13 pedoman, SDAI dalam 9, CDAI dalam 7 dan Boolean dalam 6. Ada 6 pedoman yang tidak memberikan kriteria untuk menilai adanya remisi. Selain itu banyak pedoman menekankan pentingnya meminimalkan kecacatan, meminimalkan kerusakan sendi progresif dan memaksimalkan kualitas hidup, meskipun ini adalah tujuan manajemen yang kurang eksplisit.

Semua pedoman merekomendasikan untuk mengobati RA aktif. Ada sedikit kebulatan suara tentang mengobati penyakit yang cukup aktif. Tiga belas pedoman membuat rekomendasi khusus tentang mengobati penyakit sedang. Empat pedoman memberikan panduan tersirat tentang mengobati penyakit sedang dalam hal itu mereka menunjukkan kebijakan pengobatan apa yang diperlukan sampai pasien mencapai remisi. Lima pedoman tidak membuat rekomendasi tentang pengobatan penyakit sedang.

Penilaian prognostik untuk memandu keputusan pengobatan

Enam belas pedoman khusus termasuk penilaian faktor prognostik untuk membantu memandu keputusan manajemen tentang perawatan [15,16,17,18, 21,22,23,24,25,26,27,28, 31,32,33, 35]. Semua 16 pedoman ini direkomendasikan menggunakan antibodi protein anti-sitrulinasi (ACPA) 14 pedoman yang direkomendasikan menggunakan faktor rheumatoid (RF) [15,16,17, 21,22,23,24,25,26,27,28, 31,32, 33] 15 pedoman yang direkomendasikan menggunakan erosi sinar-x [15, 16, 21,22,23,24,25,26,27, 31,32,33, 35] dan 9 pedoman yang direkomendasikan menggunakan disabilitas tinggi atau penyakit ekstra-artikular [ 21, 25,26,27,28, 31,32,33, 35]. Rekomendasi ini dirangkum dalam Tabel 3. Pedoman termasuk penilaian prognostik semua direkomendasikan mempertimbangkan pengobatan yang lebih intensif dengan DMARD konvensional dan DMARD biologis pada pasien dengan fitur prognostik yang buruk. Mereka memberikan rincian variabel tentang bagaimana hal ini harus dicapai.

Rekomendasi DMARD konvensional awal

Dua puluh satu pedoman berurusan dengan pengelolaan RA awal, semua ini direkomendasikan untuk memulai DMARD konvensional sesegera mungkin setelah diagnosis. Methotrexate, yang sering digambarkan sebagai obat "jangkar" untuk RA, direkomendasikan untuk sebagian besar pasien dalam pedoman 19/22 [14,15,16,17, 20,21,22,23,24,25,26,27, 28,29, 31,32,33,34,35] (Tabel 4). Dalam pedoman 13/22 ada pertimbangan manfaat dan risiko relatif dari metotreksat oral dan subkutan [14, 17, 20,21,22,23,24, 27, 29, 31,32,33, 35] namun, pendekatan diambil untuk masalah ini sangat bervariasi dan tidak ada konsensus yang jelas di seluruh pedoman tentang kapan terbaik untuk menggunakan metotreksat parenteral.

Ketika ada kontraindikasi untuk methotrexate atau jika ada efek samping yang signifikan secara klinis untuk methotrexate semua 19 pedoman yang menyarankan methotrexate sebagai pengobatan awal merekomendasikan mempertimbangkan DMARDs konvensional alternatif. Sulfasalzine, leflunomide dan hydroxychloroquine semuanya dianggap berpotensi sesuai, tidak ada pola yang konsisten dalam rekomendasi ini. DMARD konvensional lain yang jarang digunakan, seperti azathioprine, meskipun tidak dikecualikan, tidak direkomendasikan secara spesifik.

Tiga pedoman yang mempertimbangkan DMARDs secara umum tanpa memberikan rekomendasi tentang obat mana yang digunakan ini adalah Pedoman Inggris untuk RA awal [19] dan RA awal [20] dan pengobatan EULAR untuk menargetkan pedoman [34]. Ketiga pedoman ini berfokus pada strategi keseluruhan untuk mengelola RA daripada pilihan pengobatan individu terbaik dan karenanya tidak memberikan rekomendasi tentang obat-obatan tertentu.

Cara pedoman individu menguraikan pengobatan awal untuk RA sangat bervariasi. Pedoman EULAR merekomendasikan bahwa metotreksat harus menjadi bagian dari strategi pengobatan pertama. Pedoman ACR merekomendasikan bahwa monoterapi DMARD umumnya lebih dapat diterima dan ditoleransi lebih baik daripada terapi kombinasi DMARD dan metotreksat harus menjadi DMARD awal yang disukai untuk sebagian besar pasien RA awal. Pedoman Kanada merekomendasikan bahwa terapi kombinasi awal dengan DMARD tradisional harus dipertimbangkan, terutama pada pasien dengan gambaran prognostik yang buruk, aktivitas penyakit sedang-tinggi dan pada pasien dengan penyakit onset baru. Pedoman English (Royal College of Physicians) merekomendasikan bahwa pada orang yang RA aktif, pasien harus ditawarkan kombinasi DMARDs (termasuk methotrexate, setidaknya satu DMARD lainnya, ditambah glukokortikoid jangka pendek) sebagai pengobatan lini pertama.

Kombinasi DMARD konvensional

Dua puluh pedoman mempertimbangkan penggunaan kombinasi DMARD konvensional 19 dari pedoman ini direkomendasikan untuk digunakan pada beberapa pasien [14,15,16,17,18, 20, 21, 23,24,25,26,27,28,29,30 ,31,32,33, 35]. Mereka direkomendasikan ketika pasien gagal untuk menanggapi sepenuhnya monoterapi DMARD dan biologis tidak selalu diindikasikan. Kombinasi Spesifik DMARDS konvensional direkomendasikan oleh 12/22 pedoman [14, 15, 17, 21, 23,24,25,26,27,28, 31, 33]: kombinasi ini terdiri metotreksat dengan sulfasalazine dan hydroxychloroquine atau methotrexate dengan leflunomide dalam 9 pedoman, 2 pedoman menghilangkan leflunomide dari kombinasi [23, 33] dan satu pedoman merekomendasikan klorokuin sebagai pengganti hidroksiklorokuin [31]. Satu pedoman, dari Inggris, merekomendasikan kombinasi awal DMARD konvensional [29], meskipun tidak menentukan obat mana yang digunakan.

Satu-satunya pengecualian adalah pedoman EULAR yang tidak secara khusus merekomendasikan penggunaannya. Namun, EULAR tidak mengecualikan penggunaannya, dan menyebutkannya secara singkat. Pedoman EULAR juga memberikan komentar ekstensif tentang perbedaan pendapat ahli tentang masalah ini, menyoroti potensi toksisitas dan kesulitan memisahkan dampak metotreksat, glukokortikoid jangka pendek (steroid) dan DMARD konvensional lainnya dalam kombinasi.

Inhibitor Janus Kinase

Hanya 4 pedoman yang mempertimbangkan penggunaan inhibitor Janus Kinase, ini terutama mencerminkan apakah mereka dikembangkan setelah obat ini tersedia. Pedoman yang mempertimbangkan mereka merekomendasikan penggunaannya sebagai alternatif biologis pada beberapa pasien dengan RA yang sudah mapan. Mereka biasanya direkomendasikan untuk digunakan dalam kombinasi dengan metotreksat.

Glukokortikoid (steroid)

Dua puluh pedoman yang direkomendasikan menggunakan glukokortikoid pada beberapa pasien RA ini biasanya pasien dengan RA awal yang memulai pengobatan DMARD. Dalam kursus utama hanya jangka pendek glukokortikoid dosis rendah (steroid) yang direkomendasikan. Pengobatan EULAR untuk menargetkan pedoman tersirat glukokortikoid (steroid) harus digunakan dalam strategi pengobatan pada beberapa pasien tetapi memberikan rekomendasi tentang terapi spesifik. Pedoman Inggris untuk RA didirikan tidak mempertimbangkan glukokortikoid (steroid). Selain itu, beberapa pedoman memberikan saran tentang peran glukokortikoid (steroid) dalam pengaturan klinis tertentu, terutama dalam pengelolaan beberapa penyakit penyerta.

DMARD biologis

Dua puluh pedoman membuat rekomendasi tentang penggunaan biologik. Tiga pedoman membuat rekomendasi generik tentang biologi dan 17 lainnya yang berurusan dengan mereka dianggap biologis individu dan kelas biologi. 2 pedoman yang tidak adalah untuk dokter perawatan primer yang biasanya tidak meresepkan perawatan ini. Semua pedoman yang berhubungan dengan biologi merekomendasikan penggunaannya pada pasien yang gagal menanggapi DMARD konvensional, terutama metotreksat. Mereka juga merekomendasikan untuk menggunakannya dalam kombinasi dengan metotreksat bila memungkinkan. Sebagian besar pedoman tidak membuat rekomendasi khusus tentang penggunaan satu kelas biologik secara khusus. Namun, beberapa pedoman seperti pedoman Kanada, merekomendasikan penggunaan penghambat faktor nekrosis tumor sebagai pengobatan biologis awal. Pada pasien yang memiliki aktivitas penyakit yang berkelanjutan meskipun pengobatan biologis atau efek samping biologik, awal biologis alternatif direkomendasikan. Dalam kebanyakan kasus, tidak ada urutan biologis tertentu yang direkomendasikan dalam pedoman yang berbeda.

Pengurangan DMARD biologis

Delapan pedoman direkomendasikan untuk mempertimbangkan pengurangan pengobatan biologis pada pasien yang telah mencapai respon dan remisi yang baik. Dua pedoman lebih lanjut menyiratkan bahwa ini sesuai tanpa memberikan rekomendasi terperinci.

Pengobatan simtomatik

Tiga belas pedoman membuat rekomendasi tentang penggunaan NSAID dan 12 tentang penggunaan analgesik untuk mengontrol gejala. Pedoman tersebut yang mempertimbangkan penggunaan NSAID selalu fokus pada meminimalkan paparan perawatan ini. Misalnya, Pedoman Skotlandia menyarankan penggunaan dosis NSAID terendah yang sesuai dengan pengurangan gejala, dan menunjukkan bahwa pengobatan harus dikurangi dan jika mungkin dihentikan sesegera mungkin dan bahwa perlindungan gastro harus disertakan saat menggunakannya. Ketika analgesik seperti parasetamol disebutkan untuk menghilangkan gejala meskipun bukti yang mendukung penggunaannya tercatat minimal menurut standar saat ini.


Obat Anti Rematik Pemodifikasi Penyakit (DMARDS)

Meskipun NSAID dan agen DMARD memperbaiki gejala rheumatoid arthritis aktif, hanya agen DMARD yang terbukti mengubah perjalanan penyakit dan meningkatkan hasil radiografi. DMARDs memiliki efek pada rheumatoid arthritis yang berbeda dan mungkin lebih lambat. Dalam kebanyakan kasus, ketika diagnosis rheumatoid arthritis dikonfirmasi, agen DMARD harus dimulai. Adanya erosi atau penyempitan celah sendi pada rontgen sendi yang terlibat merupakan indikasi yang jelas untuk terapi DMARD, namun sebaiknya tidak menunggu perubahan rontgen terjadi. Obat-obatan yang tersedia saat ini meliputi:

    (Rheumatrex®, Trexall®) (Plaquenil ®) (Azulfidine®) (Arava®) — etanercept (Enbrel®, adalimumab (Humira ®), dan infliximab (Remicade®), certolizumab pegol (Cimzia®), golimumab (Simponi ®) —abatacept (Orencia®) —rituximab (Rituxan®)
  • Interleukin-6 (IL-6) Inhibitors– tocilizumab (Actemra®) —anakinra (Kineret®) — azathioprine (Imuran®) dan cyclosporine A(Neoral®, Sandimmune®)

Metotreksat

metotreksat sekarang dianggap sebagai agen DMARD lini pertama untuk sebagian besar pasien dengan RA. Ini memiliki onset kerja yang relatif cepat pada dosis terapeutik (6-8 minggu), kemanjuran yang baik, profil toksisitas yang menguntungkan, kemudahan pemberian, dan biaya yang relatif rendah. Ketika melihat kelompok pasien pada DMARDS yang berbeda, mayoritas pasien terus menggunakan Methotrexate setelah 5 tahun, jauh lebih banyak daripada terapi lain yang mencerminkan kemanjuran dan tolerabilitasnya. Methotrexate efektif dalam mengurangi tanda dan gejala RA, serta memperlambat atau menghentikan kerusakan radiografi. Itu sama efektifnya dengan leflunomide dan sulfasalazine dalam satu penelitian, dan efektivitasnya yang diberikan lebih awal dan dalam dosis yang lebih tinggi mendekati kemanjuran etanercept dan adalimumab sebagai terapi tunggal dalam hal perbaikan tanda dan gejala. Metotreksat juga efektif dalam banyak bentuk radang sendi lainnya termasuk radang sendi psoriatik dan spondyloarthopathies lainnya, dan digunakan pada banyak penyakit autoimun lainnya.

Efek anti-inflamasi metotreksat pada rheumatoid arthritis tampaknya terkait setidaknya sebagian dengan gangguan adenosin dan kemungkinan efek pada jalur inflamasi dan imunoregulasi lainnya. Efek imunosupresif dan toksik metotreksat disebabkan oleh penghambatan enzim yang terlibat dalam metabolisme asam folat, dihidrofolat reduktase.

Dosis biasanya dimulai pada 12,5-15 mg sekali per minggu. Peningkatan dosis hingga 20 mg dalam tiga bulan pertama sekarang diterima dengan cukup baik dalam praktik klinis. Dosis maksimal biasanya 25 mg per minggu tetapi kadang-kadang ditingkatkan lebih lanjut hingga 30 mg. Methotrexate dapat diberikan secara oral atau dengan injeksi subkutan. Rute pemberian yang terakhir dapat menguntungkan bagi pasien yang mengalami mual akibat metotreksat. Pasien yang memulai metotreksat harus dievaluasi secara hati-hati untuk insufisiensi ginjal, penyakit hati akut atau kronis, asupan alkohol yang signifikan atau penyalahgunaan alkohol, leukopenia (jumlah sel darah putih rendah), trombositopenia (jumlah trombosit rendah), atau defisiensi folat yang tidak diobati. Obesitas, diabetes dan riwayat hepatitis B atau C adalah faktor yang diduga tetapi tidak dikonfirmasi untuk meningkatkan hepatotoksisitas metotreksat (cedera hati). Salisilat (dan NSAID lainnya) dan antibiotik trimetoprim (Bactrim®, Septra®) memblokir ekskresi metotreksat melalui ginjal dan meningkatkan kadar serum dengan peningkatan risiko toksisitas. Jika ada alternatif, penggunaan metotreksat dan trimetoprim secara bersamaan harus dihindari. Pemberian bersama NSAIDS dengan methotrexate adalah rutin pada pasien dengan rheumatoid arthritis dan dianggap aman oleh rheumatologists selama tes fungsi hati dan jumlah darah dipantau secara ketat.

Onset aksi terlihat pada awal 4 sampai 6 minggu. Namun dosis yang diperlukan untuk mencapai respon bervariasi pada masing-masing pasien dan mungkin memerlukan 4-6 minggu setelah peningkatan dosis untuk menentukan apakah obat tersebut bekerja. Percobaan 3 sampai 6 bulan dengan dosis yang ditingkatkan (misalnya 20 mg/minggu) disarankan. Pada pasien dengan respons parsial terhadap metotreksat, obat tambahan biasanya ditambahkan daripada menggantikan metotreksat untuk mencapai terapi kombinasi.

Untungnya, komplikasi paling serius dari terapi metotreksat: sirosis hati, pneumonitis interstisial, dan mielosupresi berat cukup jarang, terutama dengan pemantauan yang tepat. Stomatitis dan ulkus mulut, alopecia ringan dan penipisan rambut, dan gangguan GI dapat terjadi dan berhubungan dengan antagonisme asam folat. Efek samping ini dapat diperbaiki dengan suplementasi asam folat. Asam folat yang diberikan dengan dosis 1 mg setiap hari tidak mengurangi kemanjuran metotreksat dan secara rutin diberikan bersama metotreksat untuk mengurangi efek samping tersebut. Beberapa pasien mengeluh sakit kepala, kelelahan, dan perasaan "terhapus" (juga disebut metotreksat "kabut"). Efek samping ini seringkali dapat diatasi dengan meningkatkan asam folat atau menggunakan bentuk aktif asam folat yang dikenal sebagai asam folinat (leukovorin®) yang diberikan sebagai dosis 5mg 12 jam dan kadang-kadang 24 jam setelah metotreksat diberikan. Beberapa pasien mengeluhkan gangguan GI (mual atau diare) dengan metotreksat oral. Ini dapat dikurangi ketika metotreksat diminum pada malam hari. Dalam kebanyakan kasus ini benar-benar dihilangkan ketika metotreksat diberikan melalui pemberian subkutan.

Sebelum memulai metotreksat, studi dasar harus mencakup hitung darah lengkap, kimia hati, kreatinin serum, serologi hepatitis B dan C, dan rontgen dada.Pemantauan toksisitas rutin harus mencakup CBC, profil hati, albumin serum, dan kreatinin serum setiap 4-8 minggu.

Methotrexate dapat dikombinasikan dengan aman dengan hampir semua DMARDs lain yang disetujui FDA untuk RA, termasuk sulfasalazine, hydroxychloroquine, inhibitor TNF, abatacept, rituximab, tocilizumab, anakinra, dan leflunomide. Dalam semua uji klinis yang menggabungkan metotreksat dengan salah satu DMARD ini, tidak ada toksisitas tak terduga atau toksisitas sinergis yang diamati dengan pengecualian toksisitas hati yang lebih tinggi dengan leflunomide yang juga dimetabolisme oleh hati.

Hepatotoksisitas (cedera hati) tidak signifikan jika pasien dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, penyalahgunaan alkohol, atau disfungsi hati dikeluarkan dari pengobatan dengan metotreksat. Pasien diinstruksikan untuk membatasi minuman yang mengandung alkohol tidak lebih dari satu-dua kali per minggu. Biopsi hati awal atau surveilans tidak diindikasikan kecuali penyakit hati yang sudah ada sebelumnya dicurigai. Peningkatan enzim hati tidak berkorelasi langsung dengan toksisitas tetapi terapi harus dihentikan dan dosis metotreksat dikurangi jika transaminase meningkat hingga 2 kali batas atas normal. Biopsi hati harus dilakukan jika peningkatan enzim hati tetap ada atau jika terapi metotreksat akan dilanjutkan.

Pneumonitis interstisial merupakan komplikasi metotreksat yang jarang (<2%), tetapi klinisi harus waspada terhadap gejala batuk atau sesak napas yang dapat menandai timbulnya komplikasi berat ini. Pneumonitis metotreksat dapat terjadi kapan saja selama terapi dan tidak terkait dengan dosis. X-ray dada dasar berguna untuk perbandingan. Pasien dengan cadangan paru yang buruk dari penyebab lain dapat dikeluarkan dari terapi karena kekhawatiran peningkatan morbiditas jika pneumonitis metotreksat terjadi. Bentuk yang lebih kronis dari penyakit paru interstisial dan fibrosis juga terlihat pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Ini dapat ditingkatkan dengan metotreksat.

Myelosupresi (menurunkan jumlah darah) juga jarang terjadi pada methotrexate dosis rendah yang digunakan untuk rheumatoid arthritis. Pasien dengan risiko tertentu termasuk mereka dengan insufisiensi ginjal dari penyebab lain atau penggunaan trimetoprim (Bactrim®, Septra®) yang meningkatkan kadar metotreksat. Dengan tidak adanya leukopenia (menurunkan jumlah sel darah putih), belum ada informasi yang meyakinkan untuk menghubungkan penggunaan metotreksat pada rheumatoid arthritis dengan peningkatan risiko infeksi. Pengecualian adalah sedikit peningkatan risiko infeksi herpes zoster lokal (herpes zoster).

Risiko kanker dengan metotreksat. Meskipun ada laporan kasus tentang limfoma terkait dengan terapi metotreksat termasuk kasus di mana limfoma sembuh setelah penghentian terapi, peningkatan kejadian keganasan belum ditemukan dalam studi berbasis populasi yang besar. Penting untuk diketahui bahwa pasien dengan rheumatoid arthritis memiliki peningkatan risiko pengembangan limfoma sebagai akibat dari penyakit autoimun mereka, terlepas dari efek obat potensial.

Kehamilan dan Konsepsi dengan metotreksat. Belum ada efek penting pada produksi sperma atau fungsi ovarium setelah pemberian metotreksat yang berkepanjangan. Namun, metotreksat dianggap sebagai teratogen oleh karena itu, wanita yang berpotensi melahirkan anak atau pria yang memiliki pasangan potensial untuk melahirkan harus mempraktikkan pengendalian kelahiran yang efektif. Wanita harus menghentikan metotreksat untuk setidaknya satu siklus ovulasi sebelum mencoba konsepsi, sementara pria harus menunggu 3 bulan.

Hidroksiklorokuin

Hidroksiklorokuin adalah obat antimalaria yang relatif aman dan dapat ditoleransi dengan baik untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Klorokuin adalah agen antimalaria lain yang juga kadang-kadang digunakan. Karena obat ini memiliki kemampuan terbatas untuk mencegah kerusakan sendi sendiri, penggunaannya mungkin harus dibatasi pada pasien dengan penyakit yang sangat ringan, seronegatif, dan nonerosif. Hydroxychloroquine kadang-kadang dikombinasikan dengan methotrexate untuk manfaat tambahan untuk tanda dan gejala atau sebagai bagian dari rejimen "triple therapy" dengan methotrexate dan sulfasalazine.

Mekanisme kerja antimalaria dalam pengobatan pasien dengan rheumatoid arthritis tidak diketahui tetapi diduga melibatkan perubahan presentasi antigen atau efek pada sistem imun bawaan.
Dosis: Hydroxychloroquine (Plaquenil®) adalah obat pilihan di antara antimalaria. Klorokuin tidak umum digunakan karena toksisitas yang lebih besar pada mata. Dosis biasa Plaquenil adalah 400mg/hari tetapi 600mg/hari kadang-kadang digunakan sebagai bagian dari rejimen induksi. Ini dapat diresepkan sebagai dosis harian tunggal atau dalam dosis terbagi dua kali sehari.

Jangka waktu 2 sampai 4 bulan biasanya. Sebagian besar setuju bahwa jika pasien tidak menunjukkan respons setelah 5-6 bulan, ini harus dianggap sebagai kegagalan obat.

Toksisitas yang paling penting adalah pada mata: deposit kornea, kelemahan otot ekstraokular, kehilangan akomodasi (dan kepekaan terhadap cahaya), dan retinopati yang dapat berkembang menjadi kehilangan penglihatan yang ireversibel. Toksisitas okular sangat jarang terjadi, hanya terjadi pada 1 dari 40.000 pasien yang diobati dengan dosis yang direkomendasikan. Pasien dengan retinopati atau risiko yang mendasarinya mungkin bukan kandidat yang baik untuk obat antimalaria. Pemeriksaan oftalmologi dasar dan pemeriksaan lanjutan setiap 12 bulan direkomendasikan selama masa pengobatan.

Sulfasalazin

Sulfasalazin (Azulfidine®) merupakan DMARD yang efektif untuk pengobatan RA. Efektivitasnya secara keseluruhan agak kurang dari metotreksat itu, tetapi telah terbukti mengurangi tanda dan gejala dan memperlambat kerusakan radiografi. Ini juga diberikan bersamaan dengan metotreksat dan hidroksiklorokuin sebagai bagian dari rejimen "terapi tiga kali lipat" yang telah terbukti memberikan manfaat bagi pasien yang memiliki respons yang tidak memadai terhadap metotreksat saja. Sulfasalazine juga digunakan dalam pengobatan penyakit radang usus dan spondyloarthropathies. Mekanisme kerjanya pada RA tidak diketahui. Beberapa efeknya mungkin karena penipisan folat.

Dosis biasa adalah 2-3 gram per hari dalam rejimen dosis dua kali sehari. Dosis dapat dimulai pada 1 gram per hari dan ditingkatkan sesuai toleransi.

Mungkin diperlukan waktu 6 minggu hingga 3 bulan untuk melihat efek sulfasalazine.

Sulfasalazine dapat menyebabkan hipersensitivitas dan reaksi alergi pada pasien yang pernah mengalami reaksi terhadap obat sulfa. Keluhan gastrointestinal ringan biasanya terlihat dan dapat dikurangi dengan menggunakan formulasi salut enterik atau pemberian obat dengan makanan. Kadang-kadang, sitopenia ringan terlihat. Pasien mungkin diskrining sebelum penggunaan sulfasalazine untuk kekurangan enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) yang dapat mempengaruhi pasien untuk hemolisis sel darah merah dan anemia. Pemantauan darah biasanya setiap 1-3 bulan tergantung pada dosis. Meskipun sulfasalazine dapat menyebabkan peningkatan tes fungsi hati, umumnya dianggap sebagai agen yang lebih disukai daripada metotreksat pada pasien dengan penyakit hati atau pada pasien yang menderita hepatitis B atau C.

Leflunomide (Arava®)

Leflunomide juga merupakan DMARD yang efektif. Kemanjurannya mirip dengan metotreksat dalam hal tanda dan gejala, dan merupakan alternatif yang layak untuk pasien yang gagal atau tidak toleran terhadap metotreksat. Leflunomide telah terbukti memperlambat perkembangan radiografi. Penelitian telah menunjukkan bahwa itu juga dapat dikombinasikan dengan hati-hati dengan metotreksat pada pasien tanpa penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, selama tes fungsi hati dipantau dengan cermat. Leflunomide juga telah dipelajari pada arthritis psoriatik dengan beberapa kemanjuran yang ditunjukkan.

Mekanisme kerja leflunomide tidak sepenuhnya dipahami tetapi mungkin terkait dengan kemampuannya untuk menghambat de novo biosintesis pirimidin melalui penghambatan enzim dihydroorotate dehydrogenase. Studi laboratorium telah menunjukkan bahwa itu juga memiliki efek pada sel T yang dirangsang.

Waktu paruh metabolit aktif leflunomide sangat panjang. Leflunomide dan metabolitnya terikat secara ekstensif dengan protein dan mengalami metabolisme lebih lanjut sebelum diekskresikan. Ketika awalnya disetujui, obat diberikan dengan menggunakan dosis pemuatan 100mg setiap hari selama tiga hari kemudian diikuti dengan 20 mg setiap hari. Karena insiden efek samping GI dan diare yang signifikan, sebagian besar praktisi sekarang menggunakan periode pemuatan yang lebih pendek dengan dosis yang lebih rendah atau memulai pengobatan pada 10-20 mg/hari tanpa dosis pemuatan. Dosis dapat dikurangi menjadi 10mg setiap hari jika tidak dapat ditoleransi pada dosis 20 mg.

Onset kerja relatif cepat dalam 4-8 minggu. Permulaan aksi Arava dapat dilihat lebih awal daripada metotreksat saat menggunakan dosis muatan.

Leflunomide telah dikaitkan dengan peningkatan transaminase hati yang terbalik dengan penghentian obat dalam uji klinis. Pemantauan rutin harus mencakup hitung darah lengkap dan panel hati lebih sering pada awal terapi daripada secara teratur (setidaknya setiap 2 bulan). Toksisitas lain yang umum termasuk diare ringan, gangguan GI dan alopecia dan penipisan rambut kadang-kadang cukup parah untuk menyebabkan penghentian obat.

Karena leflunomide dan metabolitnya adalah teratogen, sangat hati-hati harus diambil untuk pengobatan wanita yang berpotensi melahirkan anak. Wanita harus diperingatkan tentang kemungkinan risiko pada janin dan diperingatkan untuk menggunakan alat kontrasepsi yang memadai. Wanita yang ingin hamil harus mengkonsumsi cholestyramine 8gm 3 kali sehari selama 11 hari dan kemudian memiliki dua tingkat metabolit leflunomide yang diambil 14 hari terpisah untuk mendokumentasikan konsentrasi serum kurang dari 0,02mg/L. Pengobatan leflunomide tampaknya tidak terkait dengan peningkatan risiko infeksi.

Penghambat faktor nekrosis tumor (TNF)

Tumor necrosis factor alpha (TNF) adalah sitokin pro-inflamasi yang diproduksi oleh makrofag dan limfosit. Ini ditemukan dalam jumlah besar di sendi rheumatoid dan diproduksi secara lokal di sendi oleh makrofag sinovial dan limfosit yang menginfiltrasi sinovium sendi. TNF adalah salah satu sitokin penting yang memediasi kerusakan dan penghancuran sendi karena aktivitasnya pada banyak sel di sendi serta efeknya pada organ dan sistem tubuh lainnya. Antagonis TNF adalah yang pertama dari DMARDS biologis yang disetujui untuk pengobatan RA. Obat ini mulai memasuki pasar untuk rheumatoid arthritis pada tahun 1999 dan sekarang dianggap sebagai bagian dari rekomendasi ACR untuk pengobatan RA. Saat ini ada lima inhibitor TNF yang disetujui FDA untuk pengobatan RA (terdaftar dalam urutan persetujuan mereka untuk RA) etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), certolizumab pegol (Cimzia®), dan golimumab (Simponi®). Etanercept adalah konstruk fusi imunoglobulin Fc reseptor TNF larut infliximab, adalimumab, dan golimumab adalah antibodi monoklonal dan certolizumab pegol adalah konstruk domain-polietilen glikol yang mengikat antigen anti-TNF. Walaupun berbeda dalam strukturnya, efikasi dan keamanan obat-obatan tersebut serupa di seluruh kelas dalam mengurangi tanda dan gejala RA, serta dalam memperlambat atau menghentikan kerusakan radiografi, bila digunakan baik sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan metotreksat.

Waktu Biasa untuk Efek: Inhibitor TNF memiliki onset kerja yang cepat kadang-kadang dengan perbaikan yang terlihat dalam 2 sampai 4 minggu. Namun, peningkatan tambahan dapat dilihat selama 3-6 bulan.

Efek samping: Dengan semua antagonis TNF, ada peningkatan risiko infeksi baik ringan maupun berat. Yang paling umum adalah infeksi saluran pernapasan atas, pneumonia, infeksi saluran kemih, dan infeksi kulit. Studi saat ini sedang berlangsung mengenai praktik menahan sementara pemberian DMARD biologis apa pun dengan adanya infeksi dan penggunaan antibiotik. Namun, banyak praktik reumatologi yang mengikuti praktik itu.

Selain infeksi rutin, infeksi oportunistik telah terlihat. Tuberkulosis diseminata karena reaktivasi penyakit laten telah terlihat dengan semua inhibitor TNF oleh karena itu, skrining untuk TB laten adalah bijaksana sebelum pengobatan dengan inhibitor TNF apapun. Infeksi jamur invasif, termasuk histoplasmosis, coccidioidomycosis, kandidiasis, aspergillosis, blastomycosis, dan pneumocystosis semuanya telah terlihat pada pasien yang menerima inhibitor TNF. Pasien dengan histoplasmosis atau infeksi jamur invasif lainnya dapat datang dengan penyakit yang disebarluaskan, bukan terlokalisir. Tes antigen dan antibodi untuk histoplasmosis mungkin negatif pada beberapa pasien dengan infeksi aktif. Terapi antijamur empiris harus dipertimbangkan pada pasien dengan risiko infeksi jamur invasif yang berkembang menjadi penyakit sistemik yang parah. 13 Karena reaktivasi Hepatitis B telah terlihat dengan penggunaan TNF, pasien harus diskrining sebelum memulai terapi TNF.

Dalam beberapa uji klinis antagonis TNF, limfoma lebih sering diamati pada pasien yang diobati dengan inhibitor TNF dibandingkan dengan kontrol plasebo tetapi tingkat kejadian tidak muncul, saat ini, melebihi yang dilaporkan pada populasi RA sebelum ketersediaan inhibitor TNF. . Penting untuk dicatat bahwa RA itu sendiri merupakan faktor risiko limfoma Non-Hodgkins. Keganasan lain telah terlihat pada pasien yang memakai inhibitor TNF. Tampaknya ada peningkatan kanker kulit nonmelanoma (sel basal dan skuamosa) pada pasien yang menerima agen ini. Penilaian dermatologis secara teratur direkomendasikan untuk setiap lesi yang mencurigakan segera dievaluasi. Pemberian inhibitor TNF pada pasien dengan keganasan sebelumnya harus didiskusikan dengan pasien dan ahli onkologi mereka untuk menilai potensi risiko dan manfaat. Inhibitor TNF tidak direkomendasikan pada pasien dengan penyakit demielinasi atau dengan gagal jantung kongestif. Neutropenia transien (penurunan jumlah sel darah putih) atau diskrasia darah lainnya telah dilaporkan dengan inhibitor TNF. Beberapa pasien mengembangkan antibodi antinuklear positif (ANA), dan kasus lupus klinis dilaporkan tetapi jarang. Onset baru psoriasis juga telah terlihat.

Blokade kostimulatori sel T

Abatacept (Orencia®)

Abatacept adalah yang pertama dari kelas agen yang dikenal sebagai penghambat kostimulatori sel T. Agen ini mengganggu interaksi antara sel penyaji antigen dan limfosit T dan mempengaruhi tahap awal dalam kaskade patogen pada rheumatoid arthritis. Limfosit T menjadi teraktivasi karena stimulus yang tidak diketahui tetapi kemungkinan melibatkan interaksi antara antigen yang disajikan dalam konteks molekul Kompleks Histokompatibilitas Utama Kelas II pada permukaan sel penyaji antigen. Sel T mengenali antigen sebagai benda asing dan jika mereka menerima stimulus kedua, akan menjadi aktif, berproliferasi, lalu lintas ke tempat inflamasi, dan mensekresi sitokin proinflamasi termasuk TNF. Salah satu sinyal penting kedua untuk aktivasi sel T dimediasi oleh molekul CD80 dan CD86 yang ditemukan pada sel penyaji antigen dan molekul CD28 pada permukaan sel T.

Abatacept adalah protein fusi yang menggabungkan domain ekstraseluler dari molekul CTLA4 (CD154) dengan bagian Fc dari molekul imunoglobulin manusia. CTLA4 memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap CD28. Ketika abatacept berikatan dengan CD28 pada permukaan sel T, ia mencegah sinyal kedua dikirimkan, sehingga menurunkan respons sel T. Efek tambahan adalah penurunan produksi sitokin turunan sel T termasuk TNF.

Abatacept diberikan baik melalui IV atau subkutan. Ketika diberikan melalui infus intravena digunakan sekali per bulan setelah dosis awal pada awal, 2 minggu, dan 4 minggu. Dosis IV didasarkan pada berat badan, dengan pasien <60 kg menerima 500 mg, 60-100 kg menerima 750 mg, dan >100 kg menerima 1000 mg. Obat ini diberikan selama sekitar 30 menit sampai satu jam. Versi subkutan, dosis tetap 125 mg terlepas dari beratnya, diberikan sekali seminggu dengan atau tanpa dosis pemuatan intravena berdasarkan berat badan seperti di atas.

Respons biasanya terlihat dalam 3 bulan. Dalam uji klinis, pasien dengan respons awal terus menunjukkan perbaikan selama tahun pertama.

Seperti infeksi DMARDS biologis lainnya meningkat pada pasien yang menerima abatacept. Ini telah berkisar dari ringan sampai berat. Infeksi pernapasan termasuk pneumonia lebih sering terjadi pada uji klinis pada pasien dengan PPOK yang mendasari, sehingga sangat disarankan pada populasi ini. Infeksi oportunistik telah terlihat, meskipun hanya beberapa kasus TB yang terlihat sampai saat ini. Skrining TB dianjurkan. Keganasan telah terlihat dalam uji klinis tetapi tingkat tampaknya serupa untuk yang diharapkan pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Reaksi infus telah terlihat dalam uji klinis yang biasanya ringan.

Penipisan Sel B

Rituximab (Rituxan®)

Sel B adalah sel inflamasi penting dengan berbagai fungsi dalam respon imun. Mereka berfungsi sebagai sel penyaji antigen, berinteraksi langsung dengan sel T dan lainnya, dapat mensekresi sitokin, dan berdiferensiasi menjadi sel plasma pembentuk antibodi. Penipisan sel B telah terbukti efektif dalam mengurangi tanda dan gejala RA dan dalam memperlambat perkembangan radiografi. Satu agen penipisan sel B, Rituximab, saat ini tersedia untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Rituximab (Rituxan®) awalnya dikembangkan untuk mengobati limfoma non-Hodgkin. Ritxuimab menyebabkan penipisan sel B yang bersirkulasi secara cepat dan berkelanjutan dalam sirkulasi dengan perbaikan klinis pada banyak pasien. Uji klinis telah menunjukkan bahwa Rituximab efektif dalam mengurangi tanda dan gejala dan dalam memperlambat perkembangan radiografi pada pasien RA yang telah gagal terapi DMARD lainnya. Agen saat ini disetujui di AS, namun, hanya pada pasien yang gagal dengan antagonis TNF.

Rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric yang mengikat molekul CD20 pada permukaan sel B yang mengarah ke penghapusan sel B dari sirkulasi. Sebuah kursus tunggal ritximab (2 infus 1000 mg masing-masing diberikan 2 minggu terpisah) menyebabkan penipisan limfosit B yang cepat dan berkelanjutan dalam darah perifer. Efek ini bertahan selama 6 bulan sampai 1 tahun atau bahkan lebih lama. Tingkat faktor reumatoid autoantibodi menurun, tetapi tingkat antibodi lain biasanya tetap dalam kisaran normal setelah infus pertama, tetapi dapat turun dengan kursus berikutnya.

Efek dari rituximab tidak terlihat hingga 3 bulan setelah infus. Namun efek dapat berlangsung 6 bulan dan hingga 2 tahun setelah kursus infus tunggal.

Dosis yang disetujui saat ini adalah 1000 mg yang diberikan secara intravena selama 3-4 jam dengan dua dosis yang diberikan dengan jarak 2 minggu. Pasien menerima kortikosteroid intravena 30 menit sebelum setiap infus. Waktu optimal untuk administrasi ulang belum jelas. Beberapa menganjurkan pengobatan setiap 6 bulan, sementara yang lain menunggu kembalinya gejala untuk mengulang. Dosis 500 mg juga telah dipelajari dan tampaknya memiliki kemanjuran klinis yang serupa pada pasien yang gagal merespons DMARDS.

Reaksi infus terlihat pada pasien yang menerima infus Rituximab.Ini mungkin termasuk gatal-gatal, gatal, bengkak, kesulitan bernapas, demam, kedinginan, dan perubahan tekanan darah. Ini biasanya ringan dan menanggapi memperlambat laju infus atau obat tambahan (seperti antihistamin) tetapi mungkin parah. Ini adalah reaksi yang paling umum dengan infus pertama.

Seperti terapi imunomodulator lainnya, infeksi dapat meningkat pada pasien yang menerima rituximab. Rituximab dapat menyebabkan reaktivasi infeksi virus yang tidak aktif termasuk hepatitis B. Kasus leukoencephalopathy multifokal progresif (PML), infeksi otak yang parah dan berpotensi fatal, telah terlihat pada pasien dengan penyakit autoimun yang menerima rituximab meskipun kondisi ini juga terlihat pada pasien dengan penyakit autoimun yang tidak diberikan rituximab. Imunisasi harus diselesaikan sebelum memulai terapi dengan rituximab dan vaksinasi virus hidup dihindari. Pemberian berulang rituximab telah dikaitkan dengan penurunan kadar antibodi IgG dan IgM dengan kursus berikutnya. Apakah penurunan ini penting secara klinis masih dalam penelitian.

Interleukin-6 (IL-6)

Tocilizumab (Actemra®)

Tocilizumab adalah obat pertama yang disetujui di kelas IL-6 inhibitor. Studi klinis telah menunjukkan bahwa tocilizumab efektif dalam mengurangi tanda dan gejala dan dalam memperlambat perkembangan radiografi pada pasien RA yang telah gagal terapi DMARD lainnya. Agen saat ini disetujui di AS, namun, hanya pada pasien yang gagal dengan antagonis TNF.

Mekanisme aksi: Tocilizumab berikatan secara spesifik dengan reseptor IL-6 yang larut dan terikat membran dan telah terbukti menghambat pensinyalan yang dimediasi IL-6 melalui reseptor ini. IL-6 adalah sitokin pro-inflamasi pleiotropik yang diproduksi oleh berbagai jenis sel termasuk sel T dan B, limfosit, monosit, dan fibroblas. IL-6 telah terbukti terlibat dalam beragam proses fisiologis seperti aktivasi sel T, induksi sekresi imunoglobulin, inisiasi sintesis protein fase akut hati, dan stimulasi proliferasi dan diferensiasi sel prekursor hematopoietik. IL-6 juga diproduksi oleh sel sinovial dan endotel yang mengarah ke produksi lokal IL-6 pada sendi yang dipengaruhi oleh proses inflamasi seperti rheumatoid arthritis.

Dosis: Bila digunakan dalam kombinasi dengan DMARDs atau sebagai monoterapi, dosis awal yang dianjurkan adalah 4 mg/kg diikuti dengan peningkatan menjadi 8 mg/kg berdasarkan respon klinis.

Waktu yang biasa berlaku: 4 sampai 8 minggu

Efek samping: Seperti DMARD biologis lainnya, peningkatan risiko infeksi dan infeksi serius hadir dengan tocilizumab. Karena risiko perforasi GI, pasien dengan riwayat divertikulitis tidak boleh menerima tocilizumab. Tocilizumab telah dikaitkan dengan penurunan jumlah trombosit, peningkatan transaminase hati, peningkatan parameter lipid (kolesterol total, trigliserida, kolesterol LDL, dan/atau kolesterol HDL) dan neutropenia. Pemantauan untuk salah satu dari efek samping ini harus dipertimbangkan setiap 4 hingga 8 minggu saat menjalani terapi.

Interleukin-1 (IL-1)

IL-1 adalah sitokin proinflamasi lain yang terlibat dalam patogenesis RA. Antagonis reseptor IL-1 (IL1ra) adalah penghambat endogen sitokin. Bukti yang mendukung peran anti-inflamasi IL-1ra in vivo ditunjukkan oleh pengamatan bahwa tikus yang kekurangan IL-1ra secara spontan mengembangkan penyakit autoimun yang mirip dengan rheumatoid arthritis serta vaskulitis. IL1 memiliki efek pada degradasi tulang rawan yang menyebabkan kerusakan serta menghambat perbaikan, dan merupakan stimulus kuat untuk osteoklas yang menyebabkan erosi tulang. Satu antagonis IL1, anakinra (Kineret®), saat ini disetujui untuk pengobatan RA. Agen lain telah dipelajari juga di RA.

Anakinra (Kineret™)

Anakinra, antagonis reseptor IL-1 rekombinan manusia (hu rIL-1ra), disetujui untuk pengobatan RA. Anakinra dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan DMARD non-biologis.
Mekanisme: Anakinra adalah IL-1ra manusia rekombinan yang berbeda dari IL-1ra asli dengan penambahan metionin N-terminal. Anakinra memblokir aktivitas biologis IL-1 dengan mengikat IL-1R tipe I dengan afinitas yang sama dengan IL-1 beta.

Dosis: Dosis anakinra yang direkomendasikan adalah 100 mg/hari yang diberikan setiap hari dengan injeksi subkutan. Dosis harus diberikan kira-kira pada waktu yang sama setiap hari. Sistem autoinjection tersedia untuk obat.

Waktu Biasa untuk Efek: 2 sampai 4 minggu.

Efek samping: Efek samping yang paling umum diamati dalam semua uji klinis dengan anakinra adalah reaksi di tempat suntikan, yang terjadi pada sekitar dua pertiga pasien. Reaksi-reaksi ini muncul sebagai eritema, gatal, dan ketidaknyamanan dan biasanya hilang dalam waktu satu sampai dua bulan. Pada beberapa pasien, reaksi ini dapat menjadi parah yang menyebabkan penghentian obat.

Sedikit peningkatan risiko infeksi serius diamati pada pasien RA dalam uji klinis yang diobati dengan anakinra dalam kombinasi dengan DMARDS selain inhibitor TNF, dibandingkan dengan plasebo dengan DMARDs (2% vs 1%). Infeksi oportunistik termasuk tuberkulosis lebih jarang terjadi pada anakinra dibandingkan dengan antagonis TNF. Penurunan ringan hingga sedang dalam jumlah neutrofil absolut terlihat lebih umum pada pasien yang diobati dengan anakinra dalam uji klinis, beberapa parah. Angka keganasan yang dilaporkan untuk anakinra tidak meningkat relatif terhadap angka yang diharapkan pada populasi umum.

Jadwal Perawatan Biologis
EtanerceptJarum suntik yang diisi sebelumnyaPena injeksi otomatis50 mg subkutanSekali dalam seminggu
AdalimumabJarum suntik yang diisi sebelumnyaPena injeksi otomatis40 mg subkutanSetiap 2 minggu sekali (mungkin hingga mingguan)
Infliximabinfus IV3mg/kg -10 mg/kgHari 1, 14, 42 kemudian setiap 8 minggu (sementara bisa sesingkat setiap 4 minggu)2-3 jam
Abataceptinfus IV<60 kg/500 mg 60 hingga 100 kg/750 mg >100 kg /1 gramHari 1, 14, 28 dan setiap 4 minggu setelahnya30 menit
Jarum suntik yang diisi sebelumnya125 mgDengan atau tanpa infus IV tunggal awal, maka setiap bulan
Rituximabinfus IV1000mg (500 mg juga terbukti efektif pada responden DMARD yang tidak memadai)Hari 1 dan 144 jam
Certolizumab PegolJarum suntik yang sudah diisi sebelumnya200mg per jarum suntikDosis pemuatan 400 mg pada awal, 2 minggu, 4 minggu kemudian 200 mg setiap minggu atau 400 mg setiap bulan
GolimumabPena Autoinject jarum suntik yang sudah diisi sebelumnya50 mgSetiap 4 minggu
Tocilizumabinfus IV4 mg/kg atau 8mg/kgSetiap 4 minggu1 jam

Pasien yang menerima agen biologis infus termasuk dapat mengembangkan sindrom klinis demam, menggigil, nyeri tubuh, dan sakit kepala yang terkait dengan infus biologis. Gejala sering dapat dikurangi atau dicegah dengan memperlambat laju infus, pemberian difenhidramin, asetaminofen, dan kadang-kadang kortikosteroid sebelum infus. Reaksi di tempat suntikan dapat dilihat dengan biologik yang dapat disuntikkan. Ini biasanya ringan dan umumnya tidak mengakibatkan penghentian obat.

Agen Imunomodulator dan Sitotoksik lainnya

Beberapa obat imunomodulator tambahan digunakan pada RA termasuk azathioprine (Imuran®), dan cyclosporin A (Sandimmune®, Neoral®). Jarang siklofosfamid (Cytoxan®) dan d-Penicillamine digunakan. Karena potensi toksisitas yang tinggi, agen ini biasanya digunakan untuk manifestasi ekstra-artikular yang mengancam jiwa dari RA seperti vaskulitis sistemik atau dengan penyakit artikular parah yang refrakter terhadap terapi lain.

Azathioprine (Imuran®) memiliki beberapa aktivitas pada rheumatoid arthritis tetapi mungkin memerlukan waktu 8-12 minggu untuk melihat efeknya. Ini adalah analog purin yang dapat menyebabkan penekanan sumsum tulang dan penurunan jumlah sel darah (sel darah putih, sel darah merah, dan trombosit) terutama pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau bila digunakan bersamaan dengan allopurinol atau ACE inhibitor. Peningkatan risiko keganasan sekunder akibat azathioprine masih kontroversial. Skrining untuk tingkat enzim thiopurine methyltransferase (TPMT) dianjurkan sebelum memulai terapi dengan azathioprine. Individu tertentu memiliki defisiensi enzim ini yang memetabolisme azathioprine dengan peningkatan risiko toksisitas obat secara bersamaan. Efek samping termasuk mual, dan alopecia. Tes darah untuk memantau jumlah darah dan tes fungsi hati diperlukan untuk pasien yang menggunakan azathioprine.

Siklosporin (Sandimmune®, Neoral®) memiliki beberapa aktivitas sebagai terapi modifikasi penyakit pada rhematoid arthritis. Studi telah menunjukkan bahwa siklosporin dapat dikombinasikan dengan metotreksat pada pasien RA untuk menangkap tanggapan klinis. Dia adalah agen imunosupresif yang disetujui untuk digunakan dalam mencegah penolakan transplantasi ginjal dan hati dan juga memiliki aktivitas pada psoriasis dan penyakit autoimun lainnya. Siklosporin menghambat fungsi sel T dengan menghambat transkripsi interleukin-2. Toksisitas utama termasuk infeksi dan insufisiensi ginjal. Peningkatan tekanan darah adalah umum dan mungkin memerlukan perawatan. Pemantauan yang cermat terhadap fungsi ginjal dan tekanan darah diperlukan selama pasien menggunakan siklosporin. Banyak interaksi obat dapat mempengaruhi kadar siklosporin dalam darah dan menyebabkan lebih banyak toksisitas. Sisipan paket berisi informasi penting tentang interaksi obat ini. Siklosporin meningkatkan risiko infeksi dan juga dapat meningkatkan risiko keganasan termasuk limfoma.

Siklofosfamid (Cytoxan®) adalah agen imunosupresif ampuh yang disediakan untuk kasus parah rheumatoid arthritis refrakter dan orang-orang dengan manifestasi seperti vaskulitis. Ini digunakan dalam pengobatan kondisi autoimun lainnya termasuk lupus dan vaskulitis. Siklofosfamid adalah agen alkilasi dengan toksisitas serius termasuk penekanan sumsum tulang, sistitis hemoragik, kegagalan ovarium prematur, infeksi dan keganasan sekunder terutama peningkatan risiko kanker kandung kemih. Jumlah darah harus dipantau secara hati-hati dengan obat ini.

d-Penicillamine (Cuprimine®, Depen®) secara historis memiliki beberapa aktivitas sebagai pengobatan untuk rheumatoid arthritis. Ini diresepkan terutama untuk pasien dengan penyakit agresif persisten yang telah gagal DMARDS lain yang tersedia. Seperti emas, itu adalah obat yang relatif beracun yang memiliki kegunaan terbatas karena masalah tolerabilitas dan kemanjuran yang tidak sekuat agen lain yang tersedia saat ini. Efek samping utama termasuk ruam parah dan efek pada fungsi ginjal. Pemantauan yang cermat terhadap fungsi ginjal diperlukan dengan obat ini. Pasien dapat mengembangkan penyakit seperti lupus atau penyakit autoimun lainnya saat menggunakan d-Penicillamine.

Emas Intramuskular

Emas efektif dalam pengobatan rheumatoid arthritis ketika diberikan secara intramuskular. Garam emas intramuskular adalah, sampai tahun 1990-an, agen DMARD yang paling sering digunakan tetapi telah digantikan oleh Methotrexate dan DMARDS lainnya sebagai agen pilihan untuk mengobati RA. Dua senyawa injeksi tersedia, (Myochrysine® dan Solganal®). Senyawa emas jarang digunakan sekarang karena banyaknya efek samping dan persyaratan pemantauan, kemanjurannya yang terbatas, dan onset kerja yang sangat lambat. Senyawa emas oral (Auranofin®) juga tersedia tetapi kemanjurannya bahkan lebih terbatas daripada senyawa suntik.

Sejumlah mekanisme telah didalilkan, tetapi bagaimana emas bekerja pada pasien dengan rheumatoid arthritis masih belum diketahui.

Terapi myochrysine atau Solganal dimulai pada 10 mg secara intramuskular, 25mg kemudian diberikan pada minggu kedua, kemudian 50mg diberikan setiap minggu sampai terjadi respons atau sampai total 1 g telah diberikan. Jika ada respon yang baik, terapi diturunkan menjadi 50mg setiap 2 minggu selama 3 bulan, kemudian setiap 3 minggu selama 3 bulan dan terakhir ke dosis pemeliharaan bulanan. Tidak ada respon setelah total 1g harus dianggap sebagai kegagalan pengobatan. Emas bulanan harus dilanjutkan tanpa batas.

Efek dicapai dalam waktu 4 sampai 6 bulan atau setelah pemberian 1g emas.

Sekitar 35% pasien yang menjalani terapi emas mengalami efek samping yang menyebabkan penghentian obat. Sebelum setiap injeksi emas, pasien harus menjalani hitung darah lengkap dan tes urin untuk protein. Reaksi yang paling umum adalah ruam, yang dapat bervariasi dari bercak eritematosa pruritus sederhana hingga dermatitis eksfoliatif yang parah. Ulserasi dan mukositis pada mulut, lidah, dan faring dapat terjadi. Jika terjadi erupsi mukokutan ringan, terapi harus dihentikan. Jika erupsi mereda, terapi dapat dimulai kembali pada 10-15mg setiap minggu, dititrasi hingga 50mg setiap minggu dengan pemantauan yang cermat untuk ruam lebih lanjut.

Hingga 10% pasien memiliki proteinuria ringan karena glomerulonefropati membran yang diinduksi emas yang dapat berkembang ke kisaran nefrotik. Pasien dengan dipstik urin positif untuk protein harus dievaluasi dengan pengumpulan urin 24 jam dan terapi emas dihentikan jika proteinuria melebihi 500mg/24 jam. Proteinuria ringan umumnya sembuh dengan penghentian terapi. Kadang-kadang pasien akan memiliki hematuria mikroskopis terisolasi pada terapi emas. Jika dipantau secara ketat, terapi emas dapat dilanjutkan tetapi penyebab hematuria lainnya harus disingkirkan.

Trombositopenia imun, granulositopenia, dan anemia aplastik jarang terjadi tetapi merupakan indikasi mutlak untuk penghentian terapi emas. Myochrysine, dan lebih jarang Solganal, dapat menghasilkan reaksi nitritoid (flushing, pusing, atau pingsan) yang terjadi segera setelah injeksi emas. Jarang, ada peningkatan paradoks pada nyeri muskuloskeletal yang memerlukan penghentian pengobatan. Penggunaan emas jangka panjang dapat menyebabkan perubahan warna kebiruan pada kulit yang biasanya tidak dapat diubah.

Obat Analgesik

Nyeri yang disebabkan oleh peradangan paling baik diobati dengan obat anti-inflamasi (lihat di atas), meskipun kadang-kadang penambahan asetaminofen dapat membantu. Terapi narkotik kronis tidak digunakan secara rutin karena efek samping seperti penurunan status mental, hipersomnolen, konstipasi, dan ketergantungan. Selain itu, mereka tidak memiliki aktivitas anti-inflamasi. Mereka mungkin diperlukan untuk pasien dengan kerusakan sendi parah yang bukan kandidat bedah.

Perawatan Selama Kehamilan

Terapi rheumatoid arthritis selama kehamilan diperumit oleh fakta bahwa tidak ada obat yang dibahas di atas yang terbukti aman pada wanita hamil dengan studi terkontrol yang memadai. Meskipun gejala sendi sering hilang selama kehamilan, efek ini tidak universal. Keputusan pengobatan memerlukan pertimbangan yang cermat dari risiko dan manfaat bagi ibu dan janin.

Semua terapi DMARD harus dihentikan pada wanita yang berencana untuk hamil dan pada wanita hamil dan menyusui. Bukti risiko agen ini pada janin ada atau tidak dapat dikesampingkan. Hyrdoxychloroquine (Plaquenil®) mungkin merupakan DMARD teraman untuk digunakan selama kehamilan. Methotrexate, karena bukti potensi teratogenitas harus dihentikan pada pria dan wanita yang merencanakan konsepsi (lihat di atas). Leflunomide bersifat teratogenik, dan wanita yang sedang mempertimbangkan konsepsi harus menjalani washout obat ini dan memiliki 2 demonstrasi terpisah dari kadar metabolit obat yang rendah dalam darah. Antagonis TNF saat ini adalah kategori kehamilan B meskipun penelitian sedang berlangsung untuk mengevaluasi hasil kehamilan pada pasien yang diobati dengan agen ini.

Meskipun keamanan belum terbukti dalam uji coba terkontrol, tidak ada bukti untuk risiko pada janin dari prednison dosis rendah (kurang dari 20mg setiap hari) atau NSAID yang digunakan dalam dua trimester pertama. Jika perlu, gejala sendi paling baik dikelola dengan dosis prednison serendah mungkin. Potensi komplikasi prednison termasuk memburuknya diabetes gestasional ibu, hipertensi dan retardasi pertumbuhan intrauterin. NSAID harus dihindari pada trimester ketiga karena potensi penutupan prematur duktus arteriosus, persalinan lama dan perdarahan peripartum. Meskipun NSAID dan prednison diekskresikan dalam ASI, keduanya dianggap kompatibel dengan menyusui oleh American Academy of Pediatrics.

Pengurangan stres sendi

Karena obesitas menekan sistem muskuloskeletal, berat badan ideal harus dicapai dan dipertahankan. Istirahat, secara umum, merupakan fitur penting dari manajemen. Bila sendi mengalami inflamasi aktif, aktivitas berat harus dihindari karena bahaya mengintensifkan inflamasi sendi atau menyebabkan cedera traumatis pada struktur yang melemah akibat inflamasi. Di sisi lain, pasien harus didesak untuk mempertahankan tingkat aktivitas sederhana untuk mencegah kelemahan sendi dan atrofi otot. Belat pada sendi yang meradang akut, terutama pada malam hari dan penggunaan alat bantu jalan (tongkat, alat bantu jalan) adalah cara yang efektif untuk mengurangi stres pada sendi tertentu. Konsultasi dengan ahli terapi fisik dan okupasi dianjurkan di awal kursus.

Pendekatan Bedah

Meskipun rheumatoid arthritis umumnya merupakan proses inflamasi sinovium, gangguan struktural atau mekanik sering menjadi penyebab nyeri atau hilangnya fungsi sendi. Nyeri dan mobilitas sendi dapat ditingkatkan dengan pendekatan bedah. Dokter utama, ahli reumatologi, dan ahli ortopedi semuanya membantu pasien untuk memahami risiko dan manfaat dari prosedur pembedahan. Keputusan untuk menjalani operasi adalah keputusan yang kompleks yang harus mempertimbangkan motivasi dan tujuan pasien, kemampuan mereka untuk menjalani rehabilitasi, dan status medis umum mereka.

Sinovektomi kadang-kadang sesuai untuk pasien dengan rheumatoid arthritis, meskipun pada banyak pasien bantuan hanya sementara. Namun, pengecualian adalah sinovektomi pergelangan tangan, yang direkomendasikan jika sinovitis intens terus-menerus meskipun perawatan medis selama 6 sampai 12 bulan. Sinovitis persisten yang melibatkan kompartemen dorsal pergelangan tangan dapat menyebabkan ruptur selubung tendon ekstensor yang mengakibatkan kecacatan fungsi tangan yang parah.

Artroplasti sendi total, terutama lutut, pinggul, pergelangan tangan, dan siku, sangat berhasil. Artroplasti pada sendi metacarpophalangeal (knuckle) juga dapat mengurangi rasa sakit dan meningkatkan fungsi. Operasi lain termasuk pelepasan jebakan saraf (misalnya, carpal tunnel syndrome), prosedur arthroscopic, dan, kadang-kadang, pengangkatan nodul rheumatoid yang bergejala.

Penggunaan Situs ini

Semua informasi yang terkandung dalam situs web Johns Hopkins Arthritis Center dimaksudkan untuk tujuan pendidikan saja. Dokter dan profesional perawatan kesehatan lainnya didorong untuk berkonsultasi dengan sumber lain dan mengkonfirmasi informasi yang terkandung dalam situs ini. Konsumen tidak boleh mengabaikan nasihat medis atau menunda mencarinya karena sesuatu yang mungkin telah mereka baca di situs web ini.


Memahami Penyebab Rasa Sakit Anda

Jika Anda menderita rheumatoid arthritis dan Anda melaporkan peningkatan rasa sakit atau gejala lainnya, rheumatologist Anda pertama-tama harus mengesampingkan kemungkinan kondisi yang terjadi bersamaan.Masalah kesehatan seperti osteoarthritis, fibromyalgia, carpal tunnel syndrome, tendinitis, bursitis, atau lainnya umumnya dapat terjadi pada penderita rheumatoid arthritis.

Mengetahui apakah rasa sakit Anda disebabkan oleh peningkatan peradangan terkait RA versus masalah kesehatan yang terpisah akan memengaruhi apakah perubahan obat harus dipertimbangkan.

Ahli reumatologi Anda kemungkinan akan menggunakan salah satu tindakan aktivitas penyakit RA berikut untuk menilai gejala, tingkat nyeri, jumlah sendi yang bengkak/lembut, kondisi mental, dan kemampuan melakukan tugas sehari-hari.

  • Indeks Aktivitas Penyakit Klinis (CDAI)
  • Skala Aktivitas Penyakit-28 (DAS28-ESR/CRP)
  • Skala Aktivitas Pasien II (PAS-11)
  • Asesmen Rutin Data Indeks Pasien 3 (RAPID3)
  • Indeks Aktivitas Penyakit Sederhana (SDAI)

Dokter Anda kemungkinan juga akan memesan tes darah untuk memeriksa peradangan (seperti protein C-reaktif atau tingkat sedimentasi) atau peningkatan aktivitas penyakit (Vectra). Mereka mungkin juga merekomendasikan tes pencitraan untuk memeriksa kerusakan sendi.

Jika telah ditentukan bahwa Anda memiliki aktivitas penyakit sedang hingga tinggi - dan peradangan itu adalah akar penyebab nyeri RA Anda - ahli reumatologi Anda harus menggali lebih dalam:

  • Apakah kamumemiliki suar — periode di mana gejala RA Anda memburuk sementara — karena stres, penyakit lain, atau tanpa alasan sama sekali?
  • Apakah obat Anda berhenti bekerja?? Jika setelah beberapa bulan menjalani pengobatan, Anda masih mengalami rasa sakit, ketidakefektifan mungkin menjadi alasannya. Kadang-kadang Anda dapat memulai pengobatan dan tidak pernah menanggapinya (dikenal sebagai non-respons primer), dan di lain waktu obat Anda menjadi kurang efektif setelah bekerja dengan baik selama bertahun-tahun (dikenal sebagai non-respons sekunder).
  • Itu kamupenyakit berkembang? Apakah Anda mengalami nyeri dan pembengkakan yang lebih sering dan lebih lama, atau nyeri baru pada sendi yang berbeda?

Bagaimana sulfasalazine menjadi pengobatan pengubah penyakit untuk rheumatoid arthritis? - Biologi

Obat antirematik yang memodifikasi penyakit menghentikan atau memperlambat proses penyakit dalam bentuk radang sendi.

DMARD

DMARDs membantu melestarikan sendi dengan menghalangi peradangan. Tanpa DMARDs, peradangan perlahan akan menghancurkan jaringan sendi Anda selama bertahun-tahun.

Setiap DMARD bekerja secara berbeda. DMARD konvensional membatasi sistem kekebalan Anda secara luas. DMARD yang ditargetkan memblokir jalur yang tepat di dalam sel kekebalan. DMARD biologis diproduksi oleh sel hidup dan bekerja pada protein kekebalan individu yang disebut sitokin.

Terapi Kombinasi DMARD

Terapi Kombinasi DMARD

Terapi Ganda

DMARD Plus Biologis

Terapi rangkap tiga

DMARDs dan Anti-peradangan

Manfaat dan Risiko

Karena DMARDs menekan sistem kekebalan Anda untuk mengendalikan peradangan, semuanya akan meningkatkan risiko infeksi. Jika Anda memiliki tanda-tanda infeksi &ndash menggigil, demam, sakit tenggorokan atau buang air kecil yang menyakitkan, misalnya &ndash segera laporkan ke dokter Anda. Mereka juga membuat menerima vaksin hidup berbahaya. Gunakan perawatan ekstra untuk menghindari infeksi dan diskusikan vaksin dengan dokter Anda.

Beberapa DMARDs dapat merusak janin tetapi yang lain aman selama kehamilan. Diskusikan rencana keluarga Anda dengan dokter Anda sebelum minum obat apa pun.

Setiap DMARD memiliki manfaat dan risiko spesifik yang berbeda. Pastikan untuk membicarakan masalah apa pun dengan dokter Anda.

Daftar di bawah ini berisi DMARD konvensional dan yang ditargetkan.

Manfaat dan Risiko

Apremilast

Manfaat: Apremilast digunakan pada orang dewasa dengan psoriatic arthritis. Ini mungkin sama efektifnya dengan kombinasi dengan DMARD lainnya.

Risiko: Mual dan diare adalah efek samping yang umum. Ini telah dikaitkan dengan depresi baru atau memburuk, pikiran untuk bunuh diri dan perubahan suasana hati lainnya. Beri tahu dokter Anda jika Anda mengalami penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan.

Azathioprine

Manfaat: Obat ini menekan sistem kekebalan untuk mengobati peradangan pada kondisi autoimun termasuk dermatomiositis, lupus, penyakit radang usus dan vaskulitis. Kadang-kadang digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis.

Risiko: Efek samping yang paling umum dari azathioprine adalah mual, muntah dan diare. Kerusakan hati dan pankreas lebih jarang terjadi, tetapi dapat terjadi.

Baricitinib

Manfaat: Obat ini untuk orang dewasa dengan rheumatoid arthritis sedang sampai berat yang penyakitnya tidak merespon terhadap inhibitor TNF. Ini dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan DMARD non-biologis lainnya.

Risiko: Infeksi serius, kanker, dan pembekuan darah telah terjadi pada orang yang memakai obat ini.

Siklofosfamid

Manfaat: Siklofosfamid dicadangkan untuk rheumatoid arthritis parah yang tidak menanggapi pengobatan lain. Ini juga digunakan untuk komplikasi lupus, myositis, scleroderma atau vasculitis.

Risiko: Siklofosfamid dapat memiliki efek samping yang serius, termasuk jumlah sel darah yang berkurang, masalah kesuburan, cacat lahir, masalah kandung kemih, dan peningkatan risiko kanker. Jika Anda minum obat ini, Anda harus dipantau dengan cermat oleh dokter Anda.

Siklosporin

Manfaat: Siklosporin adalah obat imunosupresan ampuh yang mengurangi peradangan, mencegah kerusakan sendi, dan memperlambat perkembangan radang sendi dari waktu ke waktu.

Risiko: Penggunaan siklosporin memerlukan pengujian laboratorium yang sering dan memiliki banyak interaksi obat. Efek samping yang paling umum dan serius adalah tekanan darah tinggi dan masalah ginjal.

Hidroksiklorokuin

Manfaat: Hydroxychloroquine adalah obat yang relatif aman yang digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis ringan. Ini juga digunakan untuk komplikasi lupus.

Risiko: Hydroxychloroquine memiliki sedikit efek samping, tetapi mual dan diare dapat terjadi ketika Anda pertama kali mulai menggunakan obat tersebut. Dalam kasus yang sangat jarang, kehilangan penglihatan telah terjadi. Anda harus mengunjungi dokter mata setahun sekali untuk pemeriksaan.

Leflunomida

Manfaat: Leflunomide digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis sedang hingga parah, seringkali ketika metotreksat tidak mengendalikan gejala. Biasanya diberikan sendiri, tidak dalam kombinasi. Leflunomide kadang-kadang digunakan untuk mengobati radang sendi psoriatik.

Risiko: Obat ini paling sering menyebabkan mual dan diare. Hal ini juga dapat menyebabkan rambut rontok. Ini membersihkan dari tubuh secara perlahan, prosedur pembersihan mungkin diperlukan sebelum mencoba untuk hamil.

Metotreksat

Manfaat: Ini adalah obat yang paling sering diresepkan untuk rheumatoid arthritis dan salah satu yang paling efektif untuk beberapa jenis radang sendi. Dokter sering menggunakan metotreksat dalam kombinasi dengan obat lain.

Risiko: Methotrexate paling sering menyebabkan mual. Efek samping umum lainnya termasuk gusi bengkak, sariawan dan kelelahan berlebih. Wanita yang ingin hamil sebaiknya tidak mengonsumsi metotreksat. Methotrexate dapat menyebabkan peningkatan enzim hati dan karena itu tidak dianjurkan bagi mereka yang minum alkohol.

Mikofenolat mofetil

Manfaat: Obat ini adalah penekan kuat dari sistem kekebalan tubuh. Ini digunakan untuk orang dengan rheumatoid arthritis atau vaskulitis, atau untuk orang dengan lupus yang memiliki penyakit ginjal.

Risiko: Beberapa efek samping mikofenolat mofetil yang paling umum adalah mual dan diare. Mengambil antasida dapat menurunkan efektivitasnya. Wanita usia subur harus menggunakan bentuk pengendalian kelahiran yang efektif setidaknya empat minggu sebelum, selama dan enam minggu setelah perawatan.

Sulfasalazin

Manfaat: Obat ini digunakan untuk penderita rheumatoid arthritis dan kondisi autoimun lainnya. Sulfasalazine dapat mengurangi rasa sakit dan pembengkakan dan memperlambat perkembangan radang sendi.

Risiko: Sulfasalazine dapat menyebabkan mual dan muntah. Ini dapat menyebabkan urin atau kulit berwarna kuning-oranye. Umumnya aman untuk kehamilan, tetapi tidak boleh dikonsumsi saat menyusui. Obat ini dapat menurunkan jumlah sperma pada pria, efek yang membaik setelah obat dihentikan.

Tofacitinib

Manfaat: Obat ini digunakan untuk orang dewasa dengan rheumatoid arthritis sedang hingga berat yang penyakitnya tidak merespons methotrexate.

Risiko: Kadar kolesterol Anda perlu dipantau. Efek samping yang paling umum adalah infeksi saluran pernapasan atas, diare, sakit kepala, hidung tersumbat, sakit tenggorokan dan pilek. Obat ini juga tidak boleh digunakan jika Anda memiliki masalah hati.

Efek Samping dan Solusinya

Mengambil DMARDs untuk radang sendi Anda akan mengurangi rasa sakit dan peradangan, mencegah kerusakan sendi, dan memperlambat perkembangan penyakit Anda. Mereka juga dapat membawa efek samping, beberapa menyusahkan, yang lain lebih serius.

Untuk melihat efek samping yang paling serius, dokter Anda akan memantau Anda dengan tes laboratorium rutin.

Yang terpenting, Anda perlu segera memberi tahu dokter Anda jika Anda mengalami efek samping, terutama mual, muntah, demam, ruam, atau gejala infeksi. Hubungi dokter Anda jika Anda merasa hamil atau jika Anda berencana untuk hamil.

Efek Samping dan Solusinya

Reaksi Situs Injeksi

Bagi kebanyakan orang, manfaat mengonsumsi obat yang disetujui melebihi kemungkinan efek sampingnya.

Meskipun efek samping dapat berkembang dalam enam hingga sembilan bulan pertama pengobatan, risikonya menurun dengan penggunaan yang berkelanjutan, terutama jika obat tersebut memperbaiki kondisi Anda.

Reaksi Situs Injeksi

Reaksi di tempat suntikan cukup umum, terutama pada awal perawatan Anda. Reaksi di tempat suntikan meliputi:

Sebagian besar reaksi hilang tanpa pengobatan, tetapi Anda dapat menggunakan kompres dingin, kortikosteroid topikal, antihistamin oral, atau asetaminofen untuk meredakan ketidaknyamanan. Jika gejalanya menetap selama 5 hari atau memburuk, hubungi dokter Anda. Anda juga harus mengubah tempat di mana Anda menyuntikkan diri setiap kali.

Reaksi infus

Jika biologis Anda diberikan sebagai infus, klinik atau fasilitas akan mulai dengan mendapatkan tanda-tanda vital Anda & suhu, tekanan darah dan denyut nadi. Seorang profesional kesehatan akan terus memantau Anda selama dan setelah pemasangan infus sampai Anda meninggalkan fasilitas.

Sebelum infus biologis terjadwal, Anda mungkin menerima &ldquopre-meds,&rdquo seperti antihistamin, antiemetik (untuk mual), atau obat antiinflamasi (NSAID). Ini akan mencegah reaksi ringan, seperti:

Jika salah satu dari reaksi yang lebih serius berikut terjadi, infus dapat dihentikan dan reaksi akan ditangani di tempat:

Tekanan darah tinggi atau rendah.

Pembengkakan wajah dan tangan.

Infeksi

Karena terapi biologis menekan sistem kekebalan, pengobatan membuat Anda lebih rentan terhadap infeksi. Yang paling umum adalah pilek, infeksi saluran pernapasan atas, infeksi sinus, sakit tenggorokan, bronkitis atau infeksi saluran kemih.

Tips untuk menghindari infeksi:

Hindari area ramai, ruang tertutup, transportasi umum, dan fasilitas penitipan anak.

Beritahu teman dan keluarga untuk tidak mengunjungi jika mereka sakit.

Bicaralah dengan dokter Anda sebelum menjadwalkan vaksinasi, janji temu gigi atau manikur.

Jangan berbagi cangkir, peralatan makan, atau barang pribadi.

Jangan berenang di danau, sungai, kolam atau kolam umum. Hindari bak mandi air panas.

Tanyakan kepada dokter Anda tentang kontak dengan hewan peliharaan Anda. Mungkin ide yang baik untuk tidak mengganti kotoran kucing atau membersihkan kotoran anjing. Burung, ikan, hewan pengerat, reptil dan hewan ternak harus dihindari.

Tanyakan kepada dokter Anda apakah aman bekerja di kebun dengan tanah atau mulsa.

Hindari makanan yang tidak dipasteurisasi, telur atau ikan mentah, keju lunak dan kerang.

Sakit kepala

Mual

Ada sejumlah pengobatan non-obat yang dapat Anda coba untuk memerangi mual.

Letakkan kompres dingin di dahi Anda.

Berbaringlah di ruangan yang gelap dan sunyi.

Hindari ruangan yang panas, lembab dan pengap.

Menghirup udara segar dalam-dalam melalui hidung terkadang menghirup peppermint atau minum teh jahe membantu.

Mengisap es atau menyesap air dingin. Makan biskuit asin jika Anda pikir perut Anda bisa mengatasinya. Hindari minuman manis atau makanan ringan.

Kenali Gejala Baru

Saran utama adalah mendengarkan tubuh Anda. Gejala-gejala berikut adalah tanda-tanda infeksi atau kondisi yang lebih serius dan Anda harus segera menghubungi dokter Anda:

Nyeri otot, kelemahan/mati rasa atau kesemutan.

Sesak napas atau nyeri dada.

Ruam atau luka yang menyakitkan kulit hangat, merah atau nyeri.

Terbakar saat buang air kecil atau buang air kecil lebih dari biasanya.

Masalah penglihatan atau pusing.

Nafsu makan yang buruk atau penurunan berat badan.

Mudah berdarah atau memar.

Penggunaan yang Aman

DMARDs harus diambil dengan aman dan dengan tindakan pencegahan tertentu.

Sebelum Anda mulai menggunakan DMARD, dokter Anda akan melakukan rontgen dasar dan tes darah. Penyakit Anda dan potensi efek samping obat akan dipantau dari waktu ke waktu. Beberapa obat dapat menyebabkan kerusakan hati sehingga Anda harus memberi tahu dokter jika Anda minum alkohol secara teratur. Anda juga perlu mendiskusikan vaksinasi dan rencana kehamilan apa pun dengan dokter Anda sebelum menggunakan DMARD.

Topik keamanan untuk Anda diskusikan dengan dokter Anda meliputi:

Penggunaan yang Aman

Kondisi Medis yang Sudah Ada Sebelumnya

Obat Lain yang Anda Minum

Cara Minum Obatnya

DMARDs dapat diberikan dengan cara yang berbeda (oral atau disuntikkan), pada jadwal yang berbeda (harian, mingguan) dan dalam jumlah yang berbeda. Pastikan Anda memahami dengan tepat berapa banyak yang perlu Anda ambil dan seberapa sering. Jangan pernah meningkatkan dosis Anda kecuali dokter Anda menyarankan.

Beberapa obat dapat menyebabkan sakit perut jika diminum saat perut kosong. Yang lain bekerja paling baik dengan perut kosong. Jadi pastikan untuk minum obat sesuai petunjuk.


Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Ibu Mary Elkins Melton atas dukungan administratif, staf ACR (Ibu Regina Parker dan Ibu Amy Miller) atas bantuannya dalam mengatur pertemuan tatap muka, dan Ibu Amy Miller atas bantuannya dalam merevisi naskah. Kami berterima kasih kepada Dr. Michael Saag (University of Alabama di Birmingham) untuk memberikan saran ahli mengenai literatur baru yang terkait dengan skenario klinis risiko infeksi dalam konteks agen biologis. Kami berterima kasih kepada 2 rekan klinis kami, Dr. Anthony Turkiewicz dan Dr. Gary Feldman, untuk meninjau rekomendasi dan memberikan komentar awal. Kami berterima kasih kepada Dr. Cheryl Perry dari Universitas Alabama di Pusat Ilmu Klinis dan Terjemahan Birmingham atas bantuannya dalam menyalin naskah ini. Kami berterima kasih kepada Dr. Ruiz Garcia dari Médico Adjunto de la Unidad de Hospitalización a Domicilio, Spanyol, yang telah menyediakan data dari tinjauan sistematis Cochrane mereka tentang certolizumab pegol di RA.

Informasi Pendukung Tambahan dapat ditemukan di versi online artikel ini.

Nama file Keterangan
ACR_21641_sm_SupplData.doc388.5 KB Data pelengkap

Harap diperhatikan: Penerbit tidak bertanggung jawab atas konten atau fungsi dari informasi pendukung apa pun yang diberikan oleh penulis. Setiap pertanyaan (selain konten yang hilang) harus diarahkan ke penulis yang sesuai untuk artikel tersebut.


Antibiotik untuk pengobatan rheumatoid arthritis

Abstrak: Pengobatan antibiotik untuk rheumatoid arthritis (RA) dimulai pada 1930-an dengan penggunaan sulfasalazine. Kemudian, tetrasiklin berhasil digunakan untuk pengobatan RA. Dalam studi double-blind dan acak, antibiotik levofloxacin dan makrolida (termasuk klaritromisin dan roxithromycin) juga terbukti efektif dalam pengobatan RA. Ada beberapa laporan dalam literatur yang menunjukkan bahwa patogen periodontal adalah kemungkinan penyebab RA. Bakteri mulut adalah salah satu kemungkinan penyebab RA. Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk menyelidiki efek antibiotik yang berbeda dalam pengobatan RA.

Kata kunci: bakteri mulut, pengobatan, obat antirematik pemodifikasi penyakit, periodontitis

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit inflamasi sistemik yang mempengaruhi sekitar 0,5%𕒵% dari populasi umum. 1 Sejak tahun 1930-an, RA telah diobati dengan antibiotik, dimulai dengan sulfonamida 2 dan kemudian pada tahun 1960-an, dengan turunan tetrasiklin. McPherson Brown adalah pendukung penggunaan antibiotik, terutama tetrasiklin, untuk mengobati RA. Berdasarkan bukti sporadis pada mamalia dan manusia, Brown percaya bahwa RA disebabkan oleh mikroorganisme dan menyarankan bahwa pengobatan antibiotik jangka panjang akan mengubah perjalanan penyakit. 3 Selama tahun 1970-an dan 1980-an, Brown dan rekan-rekannya menggunakan tetrasiklin dan jenis antibiotik lain dalam pengobatan RA.

Pada 1990-an dan awal abad ke-21, empat percobaan acak dilakukan yang menyelidiki penggunaan minocycline untuk pengobatan RA. 4 & 87227 Dalam dekade terakhir, ada peningkatan laporan yang menunjukkan bahwa patogen periodontal mungkin menjadi penyebab RA. 8󔼘 Artikel ini mengulas penggunaan antibiotik untuk pengobatan RA.

Profesor Svartz, Willsteadt, dan Askelof pertama kali memproduksi sulfasalazine (SASP) sebagai kombinasi sulfapiridin dan asam 5-aminosalisilat di Swedia pada 1930-an. 2 Selama waktu itu, sulfonamid adalah satu-satunya antibiotik yang valid untuk pengobatan “rheumatoid polyarthritis” (RA). Svartz dan rekan-rekannya menerbitkan karya mereka tentang efek SASP untuk pengobatan RA pada tahun 1948. 2 Namun, karena penemuan kortikosteroid pada tahun 1949 dan meningkatnya minat pada emas dan penisilamin, SASP tidak menjadi pengobatan RA yang disukai sampai 1980-an. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada tahun 1980, McConkey dkk mengembalikan penggunaan SASP untuk pengobatan RA. 17

Setelah asupan, SASP diubah menjadi sulfapiridin (SP) dan asam 5-aminosalisilat (5-ASA) oleh bakteri usus di usus besar. Tiga puluh persen SP dan molekul SASP utuh diserap, tetapi 5-ASA tidak, 18 menunjukkan bahwa SP dan SASP adalah senyawa yang efektif untuk pengobatan RA. 19 Manfaat sulfametoksazol untuk pengobatan RA lebih lanjut mendukung hipotesis bahwa SP adalah reagen aktif dalam SASP. 20 Terakhir, SASP adalah jenis antibiotik yang dapat digunakan secara efektif untuk pengobatan RA.

Pada tahun 1940-an, sulfonamid, yang efektif dalam mengobati berbagai bakteri gram negatif dan positif, digunakan untuk pengobatan penyakit periodontal. 21

Dua meta-analisis dari sejumlah studi terkontrol menunjukkan bahwa SASP secara signifikan meningkatkan pengobatan RA, dibandingkan dengan plasebo. 22,23

Efek samping yang terjadi dengan SASP termasuk mual, diare, reaksi mukokutan, urtikaria, fotosensitifitas, neutropenia, limfopenia, trombositopenia, hepatotoksisitas, dan penghambatan spermatogenesis. 24

Tetrasiklin adalah sekelompok antibiotik yang diisolasi dari Streptomyces sp. yang merupakan congener polisiklik naphthacenecarboxamide. Tetrasiklin adalah penghambat sintesis protein, menghambat pengikatan aminoasil−transfer asam ribonukleat (tRNA) ke kompleks messenger (m)RNA-ribosom. Mereka melakukannya terutama dengan mengikat subunit ribosom 30S di kompleks terjemahan mRNA. 25

Tetrasiklin memiliki spektrum aksi antibiotik yang luas. Mereka memiliki beberapa tingkat aktivitas bakteriostatik terhadap hampir semua genera bakteri aerobik dan anaerobik yang relevan secara medis, baik gram positif maupun gram negatif, dengan beberapa pengecualian, seperti Pseudomonas aeruginosa dan Proteus sp. yang menunjukkan resistensi intrinsik.

Ada empat studi klinis acak tersamar ganda yang diterbitkan mengenai penggunaan minocycline untuk pengobatan RA. 4𕒻 Studi pertama dilakukan di Belanda pada 80 pasien RA jangka panjang (perjalanan penyakit ᡂ tahun) yang tidak mendapatkan manfaat dari lebih dari satu obat antirematik pemodifikasi penyakit (DMARD). Dalam penelitian terkontrol secara acak ini, pasien diobati dengan plasebo atau minocycline (200 mg per hari) sebagai tambahan dari regimen obat mereka sebelumnya, selama 6 bulan. 4 Penelitian kedua yang diterbitkan dilakukan oleh kelompok Minocycline in RA (MIRA). Penelitian ini dilakukan selama 1 tahun dan menyelidiki 219 pasien RA sedang yang tidak menanggapi satu atau lebih DMARD. Para pasien menghentikan penggunaan DMARDs selama penelitian. 5 Dua penelitian lainnya dilakukan oleh Rheumatoid Arthritis Investigational Network (RAIN). 6,7 Empat percobaan menunjukkan bahwa minocycline memang berkhasiat dalam pengobatan RA. Ketika efek jangka panjang dipelajari, ditemukan bahwa minocycline masih efektif selama tahun kedua pengobatan. 7

Skrining genetik dipertimbangkan hanya dalam studi MIRA. Menariknya, penanggap minocycline yang lebih baik adalah, di antara orang Kaukasia, mereka yang memiliki epitop bersama daripada mereka yang tidak memilikinya.

Tetrasiklin oral efektif melawan sebagian besar patogen periodontal, dan oleh karena itu, mereka banyak digunakan dalam pengobatan penyakit periodontal. 26 Tetrasiklin memiliki karakteristik anti-inflamasi, yang sebagian besar tidak tergantung pada aktivitas antibakterinya, dan mereka menghambat enzim tertentu, seperti kolagenase, enzim turunan host yang bertanggung jawab atas pemecahan kolagen, yang dilepaskan selama proses inflamasi. 25

Efek samping dari tetrasiklin termasuk anoreksia, mual, muntah, disfagia, fotosensitifitas, sengatan matahari yang berlebihan, lesi anogenital dengan pertumbuhan berlebih monilial, pusing, pusing, vertigo, ruam makulopapular, sindrom Stevens'Johnson, reaksi hipersensitivitas dan urtikaria, anemia hemolitik , trombositopenia, neutropenia, Systemic Lupus Erythematosus (SLE) yang diinduksi obat, eosinofilia, dan pseudotumor serebri. 25

Makrolida adalah sekelompok antibiotik yang aktivitasnya berasal dari adanya cincin makrolida, cincin lakton makrosiklik besar yang dilekati oleh satu atau lebih gula deoksi, biasanya kladinosa dan desosamin. Cincin lakton biasanya beranggota 14, 15, atau 16. Makrolida termasuk dalam kelas poliketida produk alami.

Makrolida adalah penghambat sintesis protein. Mekanisme kerja makrolida adalah menghambat biosintesis protein bakteri, dan diduga melakukan hal ini dengan mencegah peptidil transferase menambahkan peptidil yang melekat pada tRNA ke asam amino berikutnya serta dengan menghambat translokasi ribosom. 27

Antibiotik makrolida digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri anaerob gram negatif. 28

Percobaan pertama dengan klaritromisin, antibiotik makrolida, untuk pengobatan RA dilakukan sebagai studi label terbuka di Italia. 29 Penelitian terhadap 18 pasien RA ini dilakukan selama 6 bulan, dan klaritromisin ditemukan bermanfaat untuk pengobatan RA.

Dalam penelitian terbaru, Saviola et al membandingkan kemanjuran penambahan klaritromisin ke metotreksat dan metilprednisolon pada RA aktif. Penelitian ini menunjukkan bahwa penambahan siklus klaritromisin 4 minggu berkhasiat dalam menginduksi remisi penyakit. 30

Pada tahun 2006, Ogrendik melaporkan sebuah penelitian tentang penggunaan klaritromisin untuk pengobatan RA. 28 Ini adalah 6 bulan, acak, buta ganda, studi terkontrol plasebo. Sebanyak 81 pasien dengan RA awal diobati dengan klaritromisin oral sekali sehari (500 mg) atau plasebo oral setiap hari. Variabel kemanjuran utama adalah persentase pasien yang mengalami peningkatan 20 & 37 menurut kriteria American College of Rheumatology (ACR) (yaitu, respons ACR 20) pada 6 bulan. Ukuran hasil sekunder adalah peningkatan 50% dan peningkatan 70%, menurut kriteria ACR (masing-masing respons ACR 50 dan respons ACR 70). Persentase pasien yang secara signifikan lebih besar yang diobati dengan klaritromisin 500 mg memenuhi respons ACR 20 pada 6 bulan dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo (59% vs 33%) (Pɘ.001). Persentase yang lebih besar dari pasien yang diobati dengan klaritromisin 500 mg juga mencapai respons ACR 50 (34% vs 10%) (Pɘ.001) dan tanggapan ACR 70 (20% vs 3%) (Pɢ.003) dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo, masing-masing. Klaritromisin ditoleransi dengan baik. Tidak ada efek toksik yang membatasi dosis.

Pada tahun 2009, Ogrendik melaporkan penggunaan makrolida lain, roxithromycin, untuk pengobatan RA awal. Ini adalah percobaan double-blind. 31 Pasien dewasa dengan RA awal yang sebelumnya tidak menerima DMARD didaftarkan dan diacak untuk menerima roxithromycin oral sekali sehari (300 mg) atau plasebo oral sekali sehari selama 3 bulan. Variabel efikasi primer adalah persentase pasien yang mengalami peningkatan 20% menurut kriteria ACR dalam 3 bulan. Ukuran hasil sekunder adalah peningkatan 50 & 37 dan peningkatan 70 & 37 menurut kriteria ACR. Skor aktivitas penyakit 28-sendi (DAS28) juga dihitung. Kelompok roxithromycin memiliki 16 pasien, dan kelompok plasebo memiliki 15 pasien. Persentase pasien yang secara signifikan lebih besar yang diobati dengan roxithromycin mengalami respons ACR 20 dalam 3 bulan dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo (75% [n០] vs 20% [nɥ]) (Pɢ.002). Persentase yang lebih besar dari pasien yang diobati dengan roxithromycin juga mencapai respons ACR 50 (56% [nɫ] vs 7% [nɣ]) (Pɢ.003) dan tanggapan ACR 70 (44% [nɩ] vs 0%) (Pɢ.004) dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo. Pada bulan 3, tingkat respons DAS28 secara signifikan lebih besar dengan roxithromycin sekali sehari dibandingkan dengan plasebo sekali sehari (Pɘ.001). Efek samping dilaporkan untuk sebelas pasien (69 & 37) pada kelompok roxithromycin dan untuk tujuh pasien (47 & 37) pada kelompok plasebo. Efek samping yang paling umum (ɱ%) adalah mual, sakit perut, sakit kepala, dan mulut kering. Tidak ada efek toksik yang membatasi dosis. Satu peserta dalam kelompok roxithromycin mengundurkan diri dari penelitian karena emesis yang parah, sementara dua menarik diri dari kelompok plasebo karena kurangnya kemanjuran.

Dalam penelitian lain, Ogrendik dan Karagoz menggunakan roxithromycin pada pasien yang diketahui resisten terhadap setidaknya satu DMARD. 32 Ini adalah percobaan 6 bulan, acak, buta ganda, terkontrol plasebo. Para peneliti merawat 100 pasien RA aktif dengan roxithromycin oral sekali sehari (300 mg) atau plasebo oral setiap hari selama 6 bulan. Variabel efikasi primer adalah persentase pasien yang mengalami perbaikan 20&37 menurut kriteria ACR pada 6 bulan. Ukuran hasil sekunder adalah peningkatan 50 & 37 dan peningkatan 70 & 37 menurut kriteria ACR. Persentase pasien yang secara signifikan lebih besar yang diobati dengan roxithromycin memenuhi kriteria peningkatan ACR 20% dalam 6 bulan dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo (60% vs 34%) (Pɢ.009). Persentase yang lebih besar dari pasien yang diobati dengan roxithromycin juga mencapai respons ACR 50 (38% vs 12%) (Pɢ.003) dan tanggapan ACR 70 (18% vs 2%) (Pɢ.008) dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo. Roxithromycin ditoleransi dengan baik, dengan profil keamanan keseluruhan mirip dengan plasebo.

Efek samping yang paling umum dengan makrolida adalah kantuk dan efek gastrointestinal: diare, mual, sakit perut, dan muntah. Efek samping yang kurang umum termasuk sakit kepala pusing/mabuk perjalanan ruam dan perubahan indera penciuman dan rasa, termasuk rasa logam yang berlangsung sepanjang waktu terapi. Mulut kering juga telah dilaporkan, meskipun lebih jarang. 33

Levofloxacin adalah antibiotik spektrum luas dari kelas obat fluoroquinolone. Levofloxacin 34,35 digunakan dalam pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri periodontopatik dan bakteri anaerob fakultatif. 36 Ini berfungsi dengan menghambat asam deoksiribonukleat (DNA) girase, topoisomerase tipe II, dan topoisomerase IV, enzim yang diperlukan untuk memisahkan DNA yang direplikasi, sehingga menghambat pembelahan sel. Levofloxacin juga dapat mempengaruhi replikasi sel mamalia. Secara khusus, beberapa congener dari keluarga obat ini menunjukkan aktivitas, tidak hanya terhadap topoisomerase bakteri tetapi juga, terhadap topoisomerase eukariotik dan beracun bagi sel mamalia yang dikultur dan model tumor in vivo. 34,35

Ogrendik menunjukkan efektivitas levofloxacin dalam pengobatan RA. 36 Dalam penelitian ini, tim peneliti secara acak menugaskan 76 pasien dengan RA aktif persisten, meskipun setidaknya 6 bulan terapi metotreksat dengan dosis stabil 15 hingga 25 mg per minggu, untuk menerima levofloxacin (500 mg) atau plasebo secara oral sekali sehari , sambil terus menerima metotreksat. Perubahan jumlah sendi bengkak dan jumlah sendi nyeri dari awal sampai 6 bulan adalah ukuran utama kemanjuran. Titik akhir sekunder termasuk nyeri, kualitas hidup, durasi kekakuan pagi hari, tingkat sedimentasi eritrosit, tingkat protein C-reaktif, dan penilaian global dokter dan pasien. Data dianalisis untuk menentukan jumlah pasien yang memenuhi kriteria ACR untuk peningkatan 20%, 50%, dan 70%. Kelompok levofloxacin plus methotrexate dikaitkan dengan pengurangan terbesar dalam jumlah sendi yang bengkak atau nyeri (Pɘ.001). Kelompok levofloxacin plus methotrexate juga mengalami peningkatan yang signifikan dalam banyak ukuran hasil sekunder (Pɘ.001). Levofloxacin ditoleransi dengan baik. Tidak ada efek toksik yang membatasi dosis. Pada pasien dengan RA aktif yang menerima metotreksat, pengobatan dengan levofloxacin secara signifikan meningkatkan tanda dan gejala RA.

Efek samping levofloxacin yang paling sering dilaporkan termasuk mual, sakit kepala, diare, insomnia, sembelit, dan pusing. Efek samping serius yang mungkin terjadi sebagai akibat terapi levofloxacin termasuk neuropati perifer ireversibel, ruptur tendon spontan dan tendonitis, dan pemanjangan QT/torsades de pointes. 37

Studi dengan berbagai antibiotik mengkonfirmasi kemanjuran obat ini dalam pengobatan RA. Oleh karena itu, kemungkinan patogen penyebab RA adalah mikroorganisme (kemungkinan besar bakteri periodontopatik). 38

Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam karya ini.

Pincus T, O’Dell JR, Kremer JM. Terapi kombinasi dengan beberapa obat antirematik pemodifikasi penyakit pada rheumatoid arthritis: strategi pencegahan. Ann Intern Med. 1999131(10):768�.

Svartz N. Pengobatan poliartritis rematik dengan senyawa asam azo. Reumatik. 19484(1):180�.

Coklat TM, Clark HW, Bailey JS, Abu-abu CW. Pendekatan mekanistik untuk pengobatan artritis tipe reumatoid yang terjadi secara alami pada gorila. Trans Am Clin Climatol Assoc. 197182:227�.

Kloppenburg M, Breedveld FC, Terwiel JP, Mallee C, Dijkmans BA. Minocycline pada rheumatoid arthritis aktif. Uji coba double-blind, terkontrol plasebo. Rematik Arthritis. 199437(5):629�.

Tilley BC, Alarcón GS, Heyse SP, dkk. Minosiklin pada artritis reumatoid. Percobaan 48 minggu, double-blind, terkontrol plasebo. Kelompok Percobaan MIRA. Ann Intern Med. 1995122(2):81󈟅.

O’Dell JR, Haire CE, Palmer W, dkk. Pengobatan rheumatoid arthritis awal dengan minocycline atau plasebo: hasil uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo. Rematik Arthritis. 199740(5):842�.

O’Dell JR, Blakely KW, Mallek JA, dkk. Pengobatan artritis reumatoid seropositif awal: perbandingan dua tahun, double-blind minocycline dan hydroxychloroquine. Rematik Arthritis. 200144(10):2235�.

Ogrendik M, Kokino S, Ozdemir F, Burung PS, Hamlet S. Serum antibodi terhadap bakteri anaerob oral pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Med Gen Med. 20057(2):2.

Moen K, Brun JG, Valen M, dkk. Peradangan sinovial pada artritis reumatoid aktif dan artritis psoriatik memfasilitasi perangkap berbagai DNA bakteri mulut. Clin Exp Rheumatol. 200624(6):656�.

Lundberg K, Kinloch A, Fisher BA, dkk. Antibodi terhadap citrullinated alpha-enolase peptide 1 spesifik untuk rheumatoid arthritis dan bereaksi silang dengan bakteri enolase. Rematik Arthritis. 200858(10):3009�.

Mikuls TR, Payne JB, Reinhardt RA, dkk. Respon antibodi terhadap Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) pada subjek dengan rheumatoid arthritis dan periodontitis. Int Imunofarmaka. 20099(1):38󈞖.

Martinez-Martinez RE, Abud-Mendoza C, Patiño-Marin N, Rizo-Rodríguez JC, Little JW, Loyola-Rodríguez JP. Deteksi DNA bakteri periodontal dalam serum dan cairan sinovial pada pasien rheumatoid arthritis refrakter. J Clin Periodontol. 200936(12):1004�.

Bartold PM, Marino V, Cantley M, Haynes DR. Pengaruh peradangan yang diinduksi Porphyromonas gingivalis pada perkembangan rheumatoid arthritis. J Clin Periodontol. 201037(5):405�.

Cantley MD, Haynes DR, Marino V, Bartold PM. Periodontitis yang sudah ada sebelumnya memperburuk artritis eksperimental pada model tikus. J Clin Periodontol. 201138(6):532�.

Kinloch AJ, Alzabin S, Brintnell W, dkk. Imunisasi dengan Porphyromonas gingivalis enolase menginduksi autoimunitas pada mamalia α-enolase dan arthritis pada tikus transgenik DR4-IE. Rematik Arthritis. 201163(12):3818�.

Reichert S, Haffner M, Keyßer G, dkk. Deteksi DNA bakteri mulut dalam cairan sinovial. J Clin Periodontol. 201340(6):591�.

McConkey B, Amos RS, Durham S, Forster PJ, Hubball S, Walsh L. Sulphasalazine di rheumatoid arthritis. Br Med J. 1980280(6212):442�.

Houl JR. Tindakan farmakologis dan biokimia sulphasalazine. Narkoba. 198632 Suppl 1:18󈞆.

Pullar T, Hunter JA, Capell HA. Komponen sulphasalazine mana yang aktif pada rheumatoid arthritis? Br Med J (Clin Res Ed). 1985290(6481):1535�.

Ash G, Baker R, Rajapakse C, Swinson DR. Studi sulfametoksazol pada rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 198625(3):285�.

Ostrander FD. Vitamin, sulfonamid dan antibiotik dalam terapi periodontal. J Am Dent Assoc. 194837(3):279�.

Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Penggunaan tradeoff efikasi/toksisitas jangka pendek untuk memilih obat lini kedua pada rheumatoid arthritis. Sebuah metaanalisis dari uji klinis yang diterbitkan. Rematik Arthritis. 199235(10):1117�.

Weinblatt ME, Reda D, Henderson W, dkk. Pengobatan sulfasalazine untuk rheumatoid arthritis: metaanalisis dari 15 percobaan acak. J Rheumatol. 199926(10):2123�.

Scott DL, Dacre JE. Reaksi merugikan terhadap sulfasalazine: pengalaman Inggris. Suplai J Rheumatol. 198816:17󈞁.

Alarcón GS. Tetrasiklin untuk pengobatan rheumatoid arthritis. Opini Ahli Investigasi Narkoba. 20009(7):1491𔃆.

Nakao R, Takigawa S, Sugano N, dkk. Dampak salep minocycline untuk perawatan periodontal bakteri mulut. Jpn J Menginfeksi Dis. 201164(2):156�.

Kwiatkowska B, terapi Mas´lin´ska M. Macrolide pada penyakit inflamasi kronis. Peradangan Mediator. 20122012:636157.

Ogrendik M. Efek klaritromisin pada pasien dengan rheumatoid arthritis aktif. Curr Med Res Opini. 200723(3):515�.

Saviola G, Abdi Ali L, Rossini P, dkk. Klaritromisin pada pasien rheumatoid arthritis yang tidak responsif terhadap obat antirematik yang memodifikasi penyakit: studi percontohan terbuka dan tidak terkontrol. Clin Exp Rheumatol. 200220(3):373�.

Saviola G, Abdi-Ali L, Campostrini L, dkk. Klaritromisin pada rheumatoid arthritis: penambahan metotreksat dan metilprednisolon dosis rendah menginduksi nilai aditif yang signifikan - studi percontohan single-blind 24 bulan. Rheumatol Int. 201333(11):2833�.

Ogrendik M. Khasiat roxithromycin pada pasien dewasa dengan rheumatoid arthritis yang belum menerima obat antirematik pengubah penyakit: percobaan 3 bulan, acak, double-blind, terkontrol plasebo. Klinik Ada. 200931(8):1754�.

Ogrendik M, Karagoz N. Pengobatan rheumatoid arthritis dengan roxithromycin: uji coba secara acak. Pascasarjana Med. 2011123(5):220�.

Zuckerman JM, Qamar F, Bono BR. Makrolida, ketolida, dan glisilsiklin: azitromisin, klaritromisin, telithromycin, tigecycline. Menginfeksi Dis Clin North Am. 200923(4):997�, ix.

Drlica K, Zhao X. DNA girase, topoisomerase IV, dan 4-kuinolon. Microbiol Mol Biol Rev. 199761(3):377�.

Martin SJ, Meyer JM, Chuck SK, Jung R, Messick CR, Pendland SL. Levofloxacin dan sparfloxacin: antibiotik kuinolon baru. Ann Pharmacother. 199832(3):320�.

Pengobatan Ogrendik M. Levofloxacin pada pasien dengan rheumatoid arthritis yang menerima metotreksat. South Med J. 2007100(2):135�.

Liu HH. Profil keamanan fluoroquinolones: fokus pada levofloxacin. Narkoba. 201033(5):353�.

Ogrendik M. Rheumatoid arthritis adalah penyakit autoimun yang disebabkan oleh patogen periodontal. Int J Gen Med. 20136:383�.

/>Karya ini diterbitkan dan dilisensikan oleh Dove Medical Press Limited. Persyaratan lengkap dari lisensi ini tersedia di https://www.dovepress.com/terms.php dan menggabungkan Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0) License. Dengan mengakses karya tersebut, Anda dengan ini menerima Persyaratan. Penggunaan non-komersial atas karya tersebut diizinkan tanpa izin lebih lanjut dari Dove Medical Press Limited, asalkan karya tersebut diatribusikan dengan benar. Untuk izin penggunaan komersial dari karya ini, silakan lihat paragraf 4.2 dan 5 dari Ketentuan kami.

&salin Hak Cipta 2021 &banteng Dove Press Ltd &bull pengembangan perangkat lunak oleh maffey.com &bull Web Design oleh Adhesion

Pendapat yang diungkapkan dalam semua artikel yang diterbitkan di sini adalah pendapat dari penulis tertentu, dan tidak mencerminkan pandangan Dove Medical Press Ltd atau karyawannya.

Dove Medical Press adalah bagian dari Taylor & Francis Group, Divisi Penerbitan Akademik Informa PLC
Hak Cipta 2017 Informa PLC. Seluruh hak cipta. Situs ini dimiliki dan dioperasikan oleh Informa PLC (“Informa”) yang berkantor di 5 Howick Place, London SW1P 1WG. Terdaftar di Inggris dan Wales. Nomor 3099067. Grup PPN Inggris: GB 365 4626 36

Untuk menyediakan pengunjung situs web dan pengguna terdaftar kami dengan layanan yang disesuaikan dengan preferensi masing-masing, kami menggunakan cookie untuk menganalisis lalu lintas pengunjung dan mempersonalisasi konten. Anda dapat mempelajari tentang penggunaan cookie kami dengan membaca Kebijakan Privasi kami. Kami juga menyimpan data terkait pengunjung dan pengguna terdaftar kami untuk tujuan internal dan untuk berbagi informasi dengan mitra bisnis kami. Anda dapat mempelajari tentang data Anda yang kami simpan, cara pemrosesannya, dengan siapa dibagikan, dan hak Anda untuk menghapus data Anda dengan membaca Kebijakan Privasi kami.

Jika Anda setuju dengan penggunaan cookie kami dan isi Kebijakan Privasi kami, silakan klik 'terima'.


Tonton videonya: Bukan Rematik Biasa, Ini Cara Deteksi Dini Penyakit Artritis Rematoid (November 2022).