Informasi

Sumber informasi tentang evolusi penuaan/penuaan

Sumber informasi tentang evolusi penuaan/penuaan


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Apakah Anda tahu ulasan yang baik (diterbitkan peer-review atau kursus online atau apa pun) yang menawarkan gambaran yang baik dari semua hipotesis yang menjelaskan berbagai pola yang terkait dengan penuaan?

Saya ingin ulasan ini memperjelas hal-hal berikut; antagonis pleiotropi, model Gompertz dan Weibull dan penjelasan teoretis apa yang mendasari model ini, akumulasi mutasi, teori keandalan, akhirnya seleksi kelompok, efisiensi spesifik usia seleksi alam, panjang telomer, definisi penuaan, dan semua hipotesis yang tidak disebutkan untuk dijelaskan pola penuaan/penuaan.


Saya tidak tahu tentang hanya satu sumber yang sesuai dengan semua yang Anda tanyakan, jadi inilah bibliografi khusus untuk Anda mulai.

Sumber Umum

Saya pertama kali belajar tentang biogerontologi dari rangkaian esai pengantar yang sangat bagus di situs web João Pedro de Magalhães, senescence.info; Saya merekomendasikan mulai dari sini.

Sebuah buku pendek yang ditulis oleh dua ahli, untuk Scientific American Publishers, adalah Finch and Ricklefs' Aging: A Natural History. Buku "The" tentang Evolutionary Theory of Aging adalah Evolutionary Biology of Aging karya Michael Rose. Buku "" tentang biogerontologi komparatif adalah Finch's Longevity, Senescence, and the Genome. Sebuah akun "pop" dari penelitian terbaru (terutama yang berkaitan dengan pembatasan kalori dan mutan berumur panjang, yang membuat orang bersemangat saat ini, dan pencarian obat umur panjang) adalah The Youth Pill karya David Stipp. Referensi edisi baru yang terus diperbarui adalah The Handbook of the Biology of Aging. Pada tahun 2008 (hanya melewatkan kegembiraan rapamycin 2009), Cold Spring Harbor Press menerbitkan koleksi tentang Biologi Molekuler Penuaan. The Gerontological Society of America memiliki buku teks elektronik, yang menurut saya akan diperbarui secara berkala, yang disebut Biologi Penuaan Molekuler dan Seluler.

Definisi dan Pengukuran Penuaan

Biasanya, orang mendefinisikan penuaan sebagai peningkatan "kematian" seiring bertambahnya usia. Kematian secara kasar berarti kerentanan; semakin tua Anda, semakin mudah untuk mati. Kematian diukur/diperkirakan secara demografis, dalam hal kelangsungan hidup kelompok (hipotetis atau aktual). Ada dua besaran yang biasanya digunakan: satu untuk waktu diskrit, dan satu untuk waktu kontinu. Dimana $N_x$ jumlah korban yang masih hidup dalam kohort pada usia $x$,

$q_x = frac{{N_x}-{N_{x+1}}}{N_x}$ waktu-diskrit; Probabilitas Kematian Spesifik Usia.

$mu_x = -frac{N^{'}_{x}}{N_x}$ seketika; Kekuatan Kematian.

Yang pertama adalah pecahan, dari mereka yang hidup pada usia $x$, yang akan mati sebelum usia $x+1$. Ini memperkirakan kemungkinan itu dan individu berusia $x$ akan mati sebelum usia $x+1$. Ini intuitif: bertambahnya usia berarti bahwa orang yang berusia 80 tahun lebih kecil kemungkinannya untuk mencapai 81, dibandingkan dengan anak berusia 20 tahun yang mencapai 21. Perhatikan bahwa $q_x$ dibatasi antara 0 dan 1.

Yang kedua adalah yang instan kecepatan kematian, dinormalisasi terhadap ukuran kelompok pada saat itu (sedangkan yang pertama adalah nomor kematian dalam suatu interval, dinormalisasi terhadap ukuran kohort pada awal interval). Ini adalah tingkat kematian seketika, spesifik usia, per kapita. Hal ini dapat divisualisasikan sebagai kemiringan kurva kelangsungan hidup, dibagi dengan tingginya, kali -1 untuk membuatnya positif. Ini bukan kemungkinan. Ini memiliki dimensi tingkat ("per-detik", "per-jam", dll) dan tidak memiliki batas atas.

Cara mendefinisikan penuaan ini dijelaskan dalam Nature Scitable's Aging dan Pengukuran Demografisnya (walaupun penulis memberikan definisi yang salah tentang kekuatan kematian). Hal ini dibahas dan dibenarkan secara intuitif, dan panjang lebar, dalam The Definition and Measurement of Senescence karya Peter Medawar.

Terkadang, Anda mungkin ingin menghitung penurunan kesuburan sebagai penuaan juga, bahkan jika kematian tidak berubah. Atau, Anda mungkin ingin mendefinisikan penuaan dalam hal berbagai jenis kinerja fisiologis. Ini benar-benar masalah selera, saya kira, atau jenis pertanyaan apa yang ingin Anda jawab. Penuaan atau Penuaan hanyalah bagian dari bertambahnya usia yang, selain memiliki lebih banyak ulang tahun, entah bagaimana "buruk" untuk Anda.

Tetapi kriteria yang paling umum adalah bahwa $q_x$ atau $mu_x$ tumbuh seiring bertambahnya usia.

Teori Evolusi Utama Penuaan:

Gagasan utama adalah bahwa penuaan berkembang karena penurunan kekuatan seleksi alam seiring bertambahnya usia. Seleksi alam "kurang peduli" tentang hal-hal yang terjadi di akhir kehidupan, daripada tentang hal-hal yang terjadi di awal kehidupan.

  • Akumulasi Mutasi (MA): teori yang diajukan dalam An Unsolved Problem of Biology karya Peter Medawar. (Teori bahwa penuaan disebabkan oleh gen yang diam atau netral di awal kehidupan, dan merusak di akhir kehidupan.)
  • Pleiotropi Antagonistik (AP): teori yang diajukan dalam Pleiotropi, Seleksi Alam, dan Evolusi Penuaan oleh George C. Williams. (Teori bahwa penuaan disebabkan oleh gen yang bermanfaat di awal kehidupan, dan berbahaya di akhir kehidupan.)
  • Soma Sekali Pakai: Diusulkan oleh Thomas Kirkwood dan Robin Holliday; terkadang dianggap sebagai versi AP. (Teori bahwa penuaan adalah karena tradeoff, pada gilirannya mungkin karena alokasi sumber daya yang terbatas, antara reproduksi dan pemeliharaan; seleksi mendukung pemeliharaan yang kurang sempurna. Dapat dianggap sebagai versi AP di mana "efek menguntungkan awal" adalah peningkatan pemeliharaan, dan "efek akhir yang merusak" adalah penurunan kelangsungan hidup.)

Dirangkum dalam The Evolution of Aging karya Nature Scitable. Perhatikan bahwa MA dan AP sebagian bisa benar; kedua jenis gen bisa ada.

Baik MA dan AP umumnya dikutip sebagai prediksi bahwa kematian ekstrinsik yang lebih tinggi akan mengarah pada evolusi penuaan dini/lebih cepat; tetapi hal-hal mungkin lebih rumit dari ini.

Gaya Penurunan Seleksi Alam: Formalisasi Hamilton

Wawasan Medawar dan Williams bersifat verbal. William Hamilton melakukan perhitungan, dan menunjukkan bahwa indikator formal tertentu dari kekuatan seleksi pada efek genetik, tentu menurun dengan usia di mana efek itu terjadi. Indikator ini menurut saya: 1) turunan parsial dari $r$ (tingkat kenaikan intrinsik / parameter malthus, yang dia anggap kebugaran) sehubungan dengan kekuatan kematian pada usia $x$; dan 2) turunan parsial $r$ terhadap fekunditas pada umur $x$. (Yang pertama mulai menurun pada usia reproduksi pertama; yang kedua mulai menurun segera.)

Secara sepintas, ini juga menunjukkan bahwa pernyataan R. A. Fisher sebelumnya, dan yang telah diterima Medawar, adalah keliru. Fisher dan Medawar berasumsi bahwa kekuatan seleksi alam sebanding dengan nilai reproduksi spesifik usia; tetapi karena nilai reproduksi dapat meningkat seiring bertambahnya usia, dan indikator Hamilton tidak, nilai reproduksi tidak dapat mengukur sensitivitas $r$.

  • Makalah Hamilton: Pembentukan Penuaan oleh Seleksi Alam.
  • Charlesworth merangkum hasil Hamilton dan menempatkannya dalam konteks Fisher, Medawar, Hamilton dan Evolution of Aging.
  • Buku Charlesworth Evolution in Age-Structured Populations seharusnya cukup penting dan telah memajukan dan menyempurnakan hal-hal di bidang ini.
  • Rupanya hal-hal mungkin sedikit lebih rumit dari ini? Baudisch telah mengklaim bahwa meskipun indikator Hamilton harus menurun seiring bertambahnya usia, lainnya indikator, yang jelas tidak masuk akal, bisa meningkat.

Gompertz, Weibull, dan Gompertz-Makeham

Persamaan Gompertz dimaksudkan untuk menggambarkan bagaimana Kekuatan Kematian $mu_x$ tumbuh seiring bertambahnya usia. Persamaan Gompertz muncul secara empiris, bukan karena alasan teoretis apa pun; bagi Benjamin Gompertz sepertinya cukup cocok dengan data itu, untuk rentang umur orang dewasa yang baik. Hal yang sama berlaku untuk persamaan Weibull, sejauh yang saya tahu, dan untuk persamaan Gompertz-Makeham.

  • Gompertz adalah persamaan pertumbuhan eksponensial: $mu_x = mu_0 cdot e^{Gx}$ (dengan $G$ adalah parameter). Itu terlihat seperti garis lurus ketika digambarkan pada semilog merencanakan.
  • Weibull adalah persamaan pertumbuhan daya: $mu_x = A cdot x^B$ (dengan $A$ dan $B$ adalah parameter). Itu terlihat seperti garis lurus ketika digambarkan pada log-log merencanakan.
  • Gompertz-Makeham menambahkan konstanta ke persamaan Gompertz: $mu_x = mu_0 cdot e^{Gx}+C$. Ini merusak keanggunan semilog-grafik, sayangnya; tidak terlihat seperti garis lurus.

Rupanya beberapa orang telah mencoba menunjukkan caranya misalnya. Gompertz dapat berevolusi dalam model MA, tetapi keumumannya dipertanyakan (lihat Kotak 2 di sini Tren Ekologi dan Evolusi kertas). Gavrilov dan Gavrilova (pendukung "teori keandalan penuaan", telah mengatakan sesuatu tentang Gompertz dan Weibull yang istimewa: ("Baik hukum kegagalan Gompertz dan Weibull memiliki penjelasan fundamental yang berakar pada teori keandalan... semakin kompleks (mengandung lebih banyak komponen vital, masing-masing sangat penting untuk kelangsungan hidup), distribusi rentang hidupnya dapat secara asimtotik mendekati salah satu dari hanya dua distribusi pembatas yang mungkin secara teoritis - baik Gompertz atau Weibull (tergantung pada kinetika awal kegagalan komponen sistem) .") Saya tidak tahu apa artinya.

Gompertz adalah persamaan yang paling sering dikutip / digunakan, saya pikir. Seharusnya lebih akurat daripada Weibull. Gompertz-Makeham Saya kira lebih akurat, tetapi tentu saja - ia memiliki parameter tambahan yang dapat disesuaikan, yang, jika tidak membantu, Anda dapat mengaturnya ke nol!

Terkadang persamaan ini salah disajikan dalam bentuk $q_x$ dan bukan $mu_x$. Ini salah secara historis, tetapi juga karena $q_x$ memiliki batas atas 1 dan tidak bisa mungkin mematuhi salah satu persamaan, setidaknya tidak tanpa batas.

Terkadang orang merasa lebih intuitif untuk menggambarkan pertumbuhan eksponensial Gompertz dalam hal berapa lama waktu yang dibutuhkan $mu_x$ untuk menggandakan; pada manusia, "Waktu Penggandaan Tingkat Kematian" ini adalah sekitar delapan tahun.

Perhatikan bahwa persamaan tersebut tidak secara akurat menggambarkan kehidupan awal; kematian sering mulai tinggi pada bayi, sebelum turun ke minimum, dan kemudian mulai tumbuh lagi. Jadi $mu_0$ bukanlah sebenarnya tingkat kematian pada usia 0, tetapi tingkat kematian yang diekstrapolasi ke belakang yang akan Anda alami pada usia 0, jika Anda benar-benar Gompertzian (atau apa pun).

Ini juga mungkin tidak menggambarkan kehidupan yang sangat terlambat. Topik hangat saat ini adalah "perlambatan kematian di usia lanjut", di mana pertumbuhan eksponensial tampaknya melambat sedemikian rupa sehingga Gompertz memprediksi kematian secara berlebihan di masa yang sangat tua; apakah memang demikian, dan mengapa, masih diperdebatkan.

Teori Keandalan dan Teori Keandalan Penuaan

"Teori Keandalan" itu sendiri hanyalah kerangka kerja matematika untuk menggambarkan tingkat kelangsungan hidup / kegagalan dan hal-hal lainnya. (Para insinyur menggunakannya untuk mengukur hal-hal seperti, tingkat di mana bagian-bagian mengalami kerusakan pertama, atau apa pun.) Beberapa kuantitas yang dijelaskan pada dasarnya sama dengan beberapa kuantitas analog dalam demografi / sejarah kehidupan, jika "kegagalan pertama" diambil berarti kematian. Misalnya, "Fungsi Kelangsungan Hidup" $S(t)$ adalah probabilitas, pada waktu $0$, bahwa kegagalan belum akan terjadi pada waktu $t$; ini jelas analog dengan probabilitas $l_x$ bahwa bayi yang baru lahir akan tetap hidup pada usia $x$.

Sistem dapat dibuat dari bagian-bagian; jika Anda mengetahui pola kelangsungan hidup/keandalan bagian-bagiannya, dan bagaimana mereka berjalan bersama, Anda dapat memberi tahu sesuatu tentang kelangsungan hidup/keandalan keseluruhan sistem. Sebagai ilustrasi, bandingkan dua jenis struktur keandalan:

  • Sebuah "struktur keandalan seri" adalah salah satu di mana, jika setiap bagian gagal, sistem gagal. Contohnya adalah balok yang ditopang oleh rantai; jika ada tautan yang putus, blok akan jatuh.
  • Sebuah "struktur keandalan paralel" adalah salah satu di mana, jika semua bagian gagal, sistem gagal. Contohnya adalah balok yang ditopang oleh sejumlah cincin individu, dilampirkan secara terpisah; hanya ketika terakhir cincin putus, apakah balok jatuh.

"The Reliability Theory of Aging and Longevity" adalah teori spesifik yang diajukan oleh Leonid Gavrilov dan Natalia Gavrilova, yang dimaksudkan untuk menjelaskan pola kegagalan organisme ("kematian") dalam hal kegagalan komponen, dan bagaimana komponen tersebut disatukan. Jika saya ingat, mereka mengusulkan bahwa organisme yang menua terdiri dari blok komponen non-penuaan yang berlebihan; konon, ini dapat menjelaskan penuaan mendekati Gompertzian selama sebagian besar kehidupan orang dewasa, serta perlambatan kematian yang jelas terlihat pada usia lanjut.

Seleksi Grup

Bidaah! Sebagian besar ahli biologi/gerontologi evolusioner, saya berasumsi, senang dengan teori arus utama dan tidak menganggap serius teori seleksi kelompok. Maaf, coba Mitteldorf? Ini kertas dan dia juga menulis buku pop dengan Dorion Sagan. Pada pemilihan kelompok secara umum sebagai penjelasan untuk altruisme, saya pikir David Sloan Wilson adalah orang yang berusaha paling keras untuk mempertahankannya (atau "versi barunya").

Mekanisme Molekuler

Maaf, coba The Hallmarks of Aging? Masalahnya adalah kita benar-benar tidak tahu mekanisme apa yang menyebabkan penuaan. Ada beberapa ide bagus, tetapi menemukan bukti itu haaaaard. Satu masalah adalah bahwa, jika Anda ingin tahu mengapa beberapa spesies hidup lebih lama daripada yang lain, dan Anda mencari korelasi fisiologis, ukuran tubuh sangat membingungkan (gajah dan paus hidup lebih lama daripada tikus dan anjing), dan mungkin juga filogeni .


Sistem Integratif Biologi, Genomik Komparatif, dan Penuaan

Kami mengembangkan Sumber Daya Genom Penuaan Manusia (HAGR) untuk membantu memahami bagaimana genom mengatur penuaan manusia. Karena penuaan adalah proses kompleks yang melibatkan interaksi beberapa gen dan protein satu sama lain dan dengan lingkungan, kami percaya bahwa mempelajari berbagai komponennya secara keseluruhan sangat penting untuk sepenuhnya memahami penuaan dan lebih akurat menentukan bagaimana mengintervensinya. HAGR dikembangkan untuk memberikan informasi yang paling akurat dan lengkap untuk memungkinkan analisis integratif tersebut. Meskipun kami tidak dapat memberikan deskripsi lengkap tentang penuaan, biologi sistem, atau genomik komparatif, di sini kami memberikan deskripsi singkat tentang strategi ilmiah kami agar pengguna dapat menggunakan sumber daya yang tersedia di HAGR dengan lebih baik. Untuk informasi lebih lanjut tentang penuaan, kami merujuk ke situs web senescence.info orang tua kami.

Bisa dibilang ada dua pertanyaan kunci mengenai penuaan (de Magalhaes & Toussaint 2004): 1) Apa determinan genetik penuaan, baik dalam hal perbedaan umur panjang antara individu dan perbedaan spesies dalam penuaan? 2) Perubahan apa yang terjadi sepanjang hidup untuk meningkatkan kerentanan, misalnya pada seseorang dari usia 30 hingga 70 tahun untuk meningkatkan kemungkinan kematian sekitar 30 kali lipat (Gambar 1)? HAGR dikembangkan untuk memfasilitasi studi yang membantu menjawab kedua pertanyaan ini. Ini sangat tepat waktu karena berbagai teknologi throughput tinggi, termasuk platform pengurutan generasi berikutnya (de Magalhaes et al. 2010), sekarang tersedia yang menghasilkan data dalam jumlah besar, yang berarti ada kebutuhan untuk mengumpulkan dan mengatur secara sistematis apa kita tahu tentang genetika dan genomik penuaan.

Gambar 1: Di satu sisi, genomik komparatif dapat digunakan untuk mempelajari perbedaan spesies dalam penuaan. Secara paralel, kita dapat mempelajari perubahan yang dialami orang, atau hewan, sementara mereka menua. Pendekatan pelengkap ini dapat membantu menguraikan proses penuaan manusia dan pada akhirnya mengarah pada intervensi yang memperpanjang hidup dan kesehatan dengan memanipulasi penuaan. Perhatikan bagaimana area lingkaran berkurang saat kita mempelajari spesies yang semakin jauh dari manusia, karena diperkirakan spesies yang berevolusi lebih jauh dari manusia cenderung tidak berbagi mekanisme penuaan yang relevan pada manusia.

Satu prinsip dasar di balik pendekatan kami adalah bahwa genom mengatur tingkat penuaan pada mamalia, termasuk manusia, untuk sebagian besar (Miller 1999 de Magalhaes 2003). Oleh karena itu, secara teori, adalah mungkin untuk mempelajari bagaimana genom manusia mengatur penuaan dan kerusakan terkait usia melalui pendekatan komputasi. Namun, genom manusia tidak dapat diuraikan dengan sendirinya. Untuk memanfaatkan informasinya satu pendekatan yang kuat adalah genomik komparatif (Ureta-Vidal et al. 2003). Artinya, kita harus membandingkan genom manusia dengan organisme lain untuk memahami bagian genom mana yang melakukan apa. Dengan demikian, memiliki genom yang sepenuhnya diurutkan memungkinkan para peneliti untuk mempelajari evolusi penuaan dengan detail yang belum pernah terjadi sebelumnya. Meskipun sifat proses penuaan manusia masih belum jelas (de Magalhaes 2005), tidak dapat disangkal bahwa gen tertentu membuat manusia menua lebih lambat dari primata lain dan sekitar 30 kali lebih lambat dari tikus dan tikus. Menemukan gen tersebut memiliki aplikasi biomedis yang luar biasa dan merupakan salah satu alasan mengapa kami membuat database penuaan pada hewan untuk mempelajari evolusi penuaan. Mengikuti alasan yang sama, mempelajari hewan berumur panjang memungkinkan kami mengidentifikasi adaptasi yang berkontribusi pada umur panjang dan ketahanan terhadap penyakit (de Magalhaes 2006), dan kami terlibat dalam proyek pengurutan dan analisis genom.

Perbedaan umur panjang antara individu dari spesies yang sama, termasuk manusia, juga merupakan penentu penting umur panjang dan untuk ini kami mengembangkan LongevityMap yang menampilkan varian genetik yang terkait dengan umur panjang manusia. Selain itu, kami membuat GenAge, database gen yang terkait dengan penuaan. Sebagian besar peneliti setuju bahwa penuaan adalah proses multigenik yang kompleks. GenAge memungkinkan kita untuk fokus pada gen dan jalur yang lebih mungkin terlibat dalam penuaan, pada manusia dan organisme model, dan memungkinkan kita untuk mempelajari interaksi antara gen dan bagaimana mereka bersama-sama memodulasi umur panjang. Analisis jaringan, pada kenyataannya, sekarang menjadi paradigma yang muncul untuk mempelajari bagaimana gen berinteraksi dengan masing-masing dan dengan lingkungan untuk menentukan keseluruhan fenotipe.

Selain memahami dasar genetik untuk variasi fenotipik dalam penuaan dan umur panjang, juga penting untuk menjelaskan perubahan yang berkontribusi terhadap degenerasi terkait usia. Kami telah memperoleh tanda tangan molekuler umum dari penuaan dari data ekspresi gen dan membuatnya tersedia sebagai bagian dari GenAge. Selain itu, basis data sentris gen kami, GenAge, GenDR, dan LongevityMap, membantu menginterpretasikan hasil dari pendekatan skala besar, termasuk pembuatan profil ekspresi gen, untuk mendapatkan wawasan tentang penggerak molekuler dari proses penuaan.

Dalam HAGR, kami mencoba menafsirkan apa yang kami ketahui tentang penuaan pada organisme model berdasarkan biologi manusia. Menggunakan pendekatan tingkat sistem yang menggabungkan data dari berbagai sumber, kami mencoba untuk membangun model yang lebih koheren dari mekanisme genetik dan molekuler penuaan manusia (de Magalhaes & Toussaint 2004). Mendefinisikan gen yang terkait dengan penuaan manusia adalah subjektif.Kami menggunakan kriteria yang berbeda untuk menentukan jalur yang berbeda dan menyarankan peneliti untuk melihat database gen kami, seperti yang dijelaskan di tempat lain. Dengan membangun dan terus meningkatkan GenAge, kami bertujuan untuk menyediakan sumber daya dan arahan untuk penelitian dalam biogerontologi.


Pengantar

Penuaan, yang secara luas kami definisikan sebagai penurunan fungsional yang bergantung pada waktu yang mempengaruhi sebagian besar organisme hidup, telah menarik rasa ingin tahu dan imajinasi yang menggairahkan sepanjang sejarah umat manusia. Namun, hanya 30 tahun sejak era baru dalam penelitian penuaan diresmikan setelah isolasi strain berumur panjang pertama di Caenorhabditis elegans (Klas, 1983). Saat ini, penuaan menjadi sasaran penelitian ilmiah berdasarkan pengetahuan yang terus berkembang tentang dasar molekuler dan seluler kehidupan dan penyakit. Situasi penelitian penuaan saat ini menunjukkan banyak kesamaan dengan penelitian kanker pada dekade-dekade sebelumnya. Bidang kanker memperoleh momentum besar pada tahun 2000 dengan publikasi makalah penting yang menyebutkan enam ciri kanker (Hanahan dan Weinberg, 2000), dan yang baru-baru ini diperluas menjadi sepuluh ciri (Hanahan dan Weinberg, 2011). Kategorisasi ini telah membantu untuk mengkonseptualisasikan esensi kanker dan mekanisme yang mendasarinya.

Pada pandangan pertama, kanker dan penuaan mungkin tampak sebagai proses yang berlawanan: kanker adalah konsekuensi dari peningkatan kebugaran seluler yang menyimpang, sementara penuaan ditandai dengan hilangnya kebugaran. Namun, pada tingkat yang lebih dalam, kanker dan penuaan mungkin memiliki asal-usul yang sama. Akumulasi kerusakan sel yang bergantung pada waktu secara luas dianggap sebagai penyebab umum penuaan (Gems and Partridge, 2013 Kirkwood, 2005 Vijg dan Campisi, 2008). Bersamaan dengan itu, kerusakan sel kadang-kadang dapat memberikan keuntungan yang menyimpang pada sel-sel tertentu, yang pada akhirnya dapat menghasilkan kanker. Oleh karena itu, kanker dan penuaan dapat dianggap sebagai dua manifestasi berbeda dari proses dasar yang sama, yaitu akumulasi kerusakan sel. Selain itu, beberapa patologi yang terkait dengan penuaan, seperti aterosklerosis dan peradangan, melibatkan pertumbuhan sel yang berlebihan atau hiperaktif yang tidak terkendali (Blagosklonny, 2008). Berdasarkan kerangka konseptual ini, serangkaian pertanyaan kritis telah muncul di bidang penuaan mengenai sumber fisiologis kerusakan penyebab penuaan, respons kompensasi yang mencoba membangun kembali homeostasis, interkoneksi antara berbagai jenis kerusakan dan respons kompensasi. , dan kemungkinan untuk campur tangan secara eksogen untuk menunda penuaan.

Di sini, kami telah berusaha untuk mengidentifikasi dan mengkategorikan keunggulan seluler dan molekuler dari penuaan. Kami mengusulkan sembilan ciri kandidat yang umumnya dianggap berkontribusi pada proses penuaan dan bersama-sama menentukan fenotipe penuaan (Gambar 1). Mengingat kompleksitas masalah ini, kami telah menekankan pemahaman saat ini tentang penuaan mamalia, sambil mengenali wawasan perintis dari organisme model yang lebih sederhana (Gems and Partridge, 2013 Kenyon, 2010). Setiap ‘hallmark’ idealnya harus memenuhi kriteria berikut: (i) harus bermanifestasi selama penuaan normal (ii) kejengkelan eksperimentalnya harus mempercepat penuaan dan (iii) perbaikan eksperimentalnya harus menghambat proses penuaan normal dan, karenanya, meningkatkan kesehatan masa hidup. Serangkaian persyaratan ideal ini dipenuhi hingga tingkat yang berbeda-beda oleh ciri-ciri yang diusulkan, sebuah aspek yang akan dibahas secara rinci untuk masing-masingnya. Kriteria terakhir adalah yang paling sulit dicapai, bahkan jika dibatasi hanya pada satu aspek penuaan. Untuk alasan ini, belum semua keunggulan didukung sepenuhnya oleh intervensi yang berhasil dalam memperbaiki penuaan. Peringatan ini dipengaruhi oleh keterkaitan yang luas antara ciri penuaan, menyiratkan bahwa perbaikan eksperimental dari satu ciri tertentu dapat menimpa orang lain.

Skema tersebut menyebutkan sembilan keunggulan yang dijelaskan dalam ulasan ini: ketidakstabilan genom, gesekan telomer, perubahan epigenetik, hilangnya proteostasis, penginderaan nutrisi yang dideregulasi, disfungsi mitokondria, penuaan seluler, kelelahan sel induk, dan perubahan komunikasi antar sel.


Evolusi penuaan sebagai jalinan pertukaran: energi versus fungsi

Meskipun kemajuan luar biasa dalam beberapa tahun terakhir, pemahaman kita tentang evolusi penuaan masih belum lengkap. Paradigma dominan menyatakan bahwa penuaan berkembang karena tuntutan energi yang bersaing dari reproduksi dan pemeliharaan somatik yang mengarah pada akumulasi lambat kerusakan sel yang tidak diperbaiki seiring bertambahnya usia. Namun, sentralitas pertukaran energi dalam penuaan semakin ditantang karena penelitian pada organisme yang berbeda telah memisahkan pertukaran antara reproduksi dan umur panjang. Sebuah teori yang muncul adalah bahwa penuaan justru disebabkan oleh proses biologis yang dioptimalkan untuk fungsi kehidupan awal tetapi menjadi berbahaya ketika mereka terus berjalan tanpa henti di akhir kehidupan. Ide ini dibangun di atas kesadaran bahwa regulasi ekspresi gen pada kehidupan awal dapat rusak pada kehidupan akhir karena seleksi alam terlalu lemah untuk mengoptimalkannya. Bukti empiris semakin mendukung hipotesis bahwa ekspresi gen suboptimal di masa dewasa dapat mengakibatkan kerusakan fisiologis yang mengarah ke penuaan organisme. Kami berpendapat bahwa keadaan seni saat ini dalam studi tentang penuaan bertentangan dengan pandangan yang dipegang secara luas bahwa pertukaran energi antara pertumbuhan, reproduksi, dan umur panjang adalah fondasi universal dari penuaan. Penelitian di masa depan harus fokus pada pemahaman kontribusi relatif energi dan fungsi trade-off untuk evolusi dan ekspresi penuaan.

1. Perkenalan

Sungguh luar biasa bahwa setelah prestasi morfogenesis yang tampaknya ajaib, metazoan kompleks seharusnya tidak dapat melakukan tugas yang lebih sederhana, hanya mempertahankan apa yang sudah terbentuk.

Penuaan, atau penuaan, adalah kemunduran fisiologis suatu organisme dengan bertambahnya usia, yang mengurangi kinerja reproduksi dan meningkatkan kemungkinan kematian [1,2]. Terlepas dari kenyataan bahwa penuaan mengurangi kebugaran Darwinian, itu ada di mana-mana dan merupakan bagian integral dari perjalanan hidup sebagian besar spesies di Bumi [2,3]. Awalnya diyakini bahwa penuaan hanya terbatas pada manusia, hewan penangkaran, dan ternak karena hewan di alam mati karena pemangsaan, persaingan, dan parasit sebelum mereka menua. Oleh karena itu, penuaan diprediksi sebagian besar berada di luar bidang seleksi alam. Namun, pandangan ini telah dibatalkan dalam beberapa tahun terakhir oleh serangkaian penelitian luar biasa pada populasi alami yang secara definitif menunjukkan bahwa penuaan juga terjadi di alam liar dan sangat umum (diulas dalam [3]). Namun demikian, ada keragaman yang luar biasa dalam pola penuaan di seluruh pohon kehidupan, dengan beberapa spesies menunjukkan tingkat penuaan yang dapat diabaikan baik dalam reproduksi spesifik usia, kematian, atau keduanya [4]. Untuk menjelaskan variasi ini, ahli biologi evolusioner dan biogerontologis telah berusaha memahami mengapa penuaan berevolusi, apa yang menentukan variasi dalam rentang hidup dan tingkat penuaan, apa penyebab proksimal penuaan, dan apakah mereka dilestarikan secara evolusioner? Pemahaman seperti itu membutuhkan pendekatan terpadu di mana konsep evolusi digunakan untuk memandu penelitian tentang mekanisme penuaan, sementara pengetahuan tentang mekanisme tersebut kemudian digunakan untuk mendukung atau menolak teori evolusi yang berbeda.

2. Mengapa organisme menua?

Pertanyaan kunci dan abadi ini memerlukan kualifikasi: apakah kita menanyakan alasan yang tepat mengapa Anda atau saya mungkin menua, atau sebagai alternatif mengapa penuaan berevolusi di tempat pertama? Kegagalan untuk membedakan dengan jelas antara pertanyaan terdekat dan terakhir ini, dan mengapa hal itu penting, bisa dibilang, menghasilkan cukup banyak kebingungan dalam studi penuaan yang lebih luas. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menggabungkan pendekatan ini dan untuk memfasilitasi pemahaman yang lebih lengkap tentang biologi penuaan dengan mengintegrasikan kemajuan mekanistik terbaru dengan teori evolusi. Melalui ini, kami akan mempromosikan gagasan bahwa pendekatan ini saling melengkapi, sinergis, dan dapat membantu dalam pengembangan teori sejarah kehidupan spesifik usia.

Teori evolusi penuaan telah ditinjau secara ekstensif [1,2,5,6] dan hanya diringkas secara singkat di sini. Teori-teori ini bergantung pada aksioma bahwa seleksi memaksimalkan kebugaran, belum tentu umur. Oleh karena itu, penuaan dikaitkan dengan proses selektif untuk membangun kendaraan untuk reproduksi yang sukses [7,8]. Gagasan utama yang mendasari teori evolusi penuaan adalah bahwa kekuatan seleksi alam pada suatu sifat menurun setelah pematangan seksual dan dengan bertambahnya usia [9–13] menghasilkan 'bayangan seleksi' Haldane [14] yang terkenal (gambar 1). Hal ini karena kematian ekstrinsik yang tidak berhubungan dengan penuaan mengurangi kemungkinan reproduksi usia lanjut dan individu tua dalam populasi telah menghasilkan sebagian besar reproduksi seumur hidup mereka dan mewariskan gen mereka yang mengakibatkan penurunan gradien seleksi pada kematian dan kesuburan. [11–13,17]. Wawasan tunggal yang sangat penting ini menuntun pada perumusan teori-teori utama penuaan.

Gambar 1. Kekuatan seleksi spesifik usia dimaksimalkan selama perkembangan pra-reproduksi tetapi menurun setelah pematangan seksual dengan bertambahnya usia dewasa dan mencapai nol pada usia reproduksi terakhir [11-13,15]. Warna di sepanjang garis gradien seleksi mewakili efek alel antagonis pleiotropic (AP) pada kebugaran sepanjang perjalanan hidup, dari hijau positif di awal kehidupan hingga merah sangat negatif di akhir kehidupan. Bayangan latar belakang mewakili efek alel AP pada umur sepanjang perjalanan hidup, dari putih netral hingga hitam sangat negatif. Alel AP klasik, seperti yang dibayangkan oleh Williams [10], akan memiliki efek positif pada kebugaran selama pengembangan tetapi efek negatif pada kebugaran di akhir kehidupan. Namun, efek alel AP semacam itu pada umur akan bervariasi di sepanjang perjalanan hidup tergantung pada apakah pertukaran antara umur dan sifat terkait kebugaran lainnya didasarkan pada energi atau fungsi. Efek negatif pada umur dapat dihasilkan dari alokasi energi yang kompetitif antara perkembangan, pertumbuhan, dan reproduksi di satu sisi, dan pemeliharaan somatik di sisi lain, menghasilkan pertukaran energi seperti yang disarankan oleh teori 'soma sekali pakai' [16]. Di bawah pertukaran energi, akumulasi kerusakan karena perbaikan yang tidak memadai dimulai sejak awal kehidupan dan terakumulasi selama berabad-abad sampai kematian organisme dan perpanjangan umur selalu mahal. Namun, pertukaran fungsional dihasilkan dari regulasi ekspresi gen yang suboptimal di akhir kehidupan yang mengakibatkan fungsi fisiologis suboptimal. Di bawah pertukaran fungsional, mengoptimalkan ekspresi gen di masa dewasa meningkatkan kebugaran dan umur, tanpa biaya perkembangan. (Versi online berwarna.)

Akumulasi mutasi: dalam hal ini, mutasi dengan efek late-life dapat terakumulasi dan ditularkan melalui germ line [9]. Penuaan di sini terjadi karena penjumlahan dari efek merusak yang diperoleh secara acak yang dimanifestasikan hanya di akhir kehidupan [18]. Mengikuti premis 'bayangan seleksi', penuaan pada usia lanjut memiliki dampak yang relatif kecil terhadap kebugaran organisme secara keseluruhan. Formulasi awal MA mengasumsikan 'jendela' sempit untuk efek mutasi selama perjalanan hidup organisme, dan model yang didasarkan pada asumsi tersebut memperkirakan peningkatan cepat dalam kematian setelah akhir reproduksi, atau 'dinding kematian' yang jarang terlihat di alam. . Model selanjutnya mempertimbangkan kemungkinan efek mutasi positif di kelas usia yang berdekatan dan mengeksplorasi sejauh mana MA dapat terjadi bahkan jika gen yang pada akhirnya bertanggung jawab untuk penuaan memiliki efek merusak ringan pada awal kehidupan [6,19,20]. Model-model ini memungkinkan untuk masa hidup pasca-reproduksi, peningkatan angka kematian yang lebih bertahap seiring bertambahnya usia dan penurunan angka kematian pada usia yang sangat terlambat. Teori MA tidak membuat asumsi khusus tentang jenis jalur mana yang harus mendukung penuaan, karena akumulasi efek mutasi secara teori dapat terjadi di seluruh lokus acak. MA memiliki beberapa dukungan (ditinjau dalam [21]), meskipun diskusi baru-baru ini telah menyoroti bahwa itu mungkin tidak konsisten dengan penemuan jalur pensinyalan molekuler yang berpotensi mendukung penuaan di banyak kelompok hewan dan tampaknya dilestarikan secara evolusioner [21-23] .

Pleiotropi antagonis: adalah teori evolusi penuaan yang mengakui bahwa gen sering memiliki efek ganda atau pleiotropik dan bahwa efek menguntungkan dari gen di awal kehidupan organisme dapat dipilih dengan kuat bahkan jika gen tersebut menyebabkan efek negatif di kemudian hari [10]. Karena gradien seleksi pada kelangsungan hidup dan kesuburan menurun seiring bertambahnya usia, efek menguntungkan awal kehidupan cenderung dipilih secara positif, dan efek akhir kehidupan yang merugikan dapat bertahan karena seleksi lemah dan tidak dapat menghilangkannya. Pleiotropi antagonis (AP) menekankan pentingnya dan keniscayaan pertukaran antara ciri-ciri sejarah kehidupan yang berbeda di awal dan akhir kehidupan. Untuk memastikan apakah MA atau AP adalah paradigma yang dominan, banyak penelitian telah meneliti apakah peningkatan keberhasilan dalam reproduksi di awal kehidupan pasti terkait dengan penurunan umur atau peningkatan penuaan. Eksperimen evolusi laboratorium telah berhasil dipilih untuk peningkatan kebugaran akhir-hidup dan mengamati penurunan kebugaran awal-hidup sebagai respon berkorelasi [24,25] sejalan dengan teori AP. Lainnya dipilih secara langsung untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan mengamati penurunan keluaran reproduksi [26]. Identifikasi alel individu dengan efek AP juga telah memperkuat dukungan [27-29]. Seperti disebutkan di atas, Williams awalnya menyarankan jenis lokus yang dapat menunjukkan efek antagonis dan, sementara pada awalnya merupakan konsep abstrak, penemuan gen dengan profil efek antagonis yang sesuai memberikan dukungan yang menarik untuk AP. Salah satu contohnya terdapat pada ikan ekor pedang (Xiphophorus cortezi), di mana individu yang membawa dominan Xmrk onkogen secara bersamaan telah meningkatkan risiko melanoma dan keuntungan ukuran selektif [30].

3. Pertukaran energi antara pertumbuhan, reproduksi, dan umur panjang

Sementara logika teori penuaan AP [10] sangat mudah, didukung oleh pemodelan matematika [11] dan genetika kuantitatif dan molekuler [2,27], itu tidak menjelaskan proses fisiologis mana yang benar-benar menghasilkan penuaan organisme. Menghubungkan penjelasan evolusioner dan mekanistik untuk penuaan adalah penting karena (i) pengetahuan ini membangun pemahaman umum tentang proses penuaan, (ii) mengetahui proses fisiologis mana yang berkontribusi pada penuaan organisme dapat memberikan tes kuat dari teori penuaan akhir. Mungkin penjelasan fisiologis/mekanistik AP yang paling berhasil sampai saat ini adalah teori penuaan 'soma sekali pakai' (DST) [7,16,31]. Sementara model ini dikembangkan sebagai teori evolusi penuaan independen, dan kadang-kadang disajikan seperti itu dalam literatur bersama MA dan AP, kami setuju dengan banyak peneliti di bidang biologi evolusioner, ekologi, dan biogerontologi bahwa DST mewakili penjelasan fisiologis dari AP.

Premis DST adalah bahwa sebagian besar organisme berkembang di lingkungan di mana sumber daya terbatas setidaknya selama beberapa bagian dari kehidupan mereka. Karena pertumbuhan, reproduksi, dan pemeliharaan somatik membutuhkan energi, masuk akal untuk mengharapkan bahwa sumber daya yang terbatas akan dialokasikan di antara sifat-sifat yang berbeda ini untuk memaksimalkan kebugaran. Ini adalah energi trade-off yang mendasari DST dan teori sejarah kehidupan yang lebih luas itu sendiri [32]. Kerusakan sel terjadi terus-menerus dan dapat diakibatkan oleh kerusakan langsung pada genom dan dari akumulasi senyawa protein yang tidak larut yang mengganggu fungsi sel. Sementara organisme memiliki banyak mekanisme pemeliharaan dan perbaikan yang dapat digunakan untuk perbaikan genom serta untuk melipat kembali atau membersihkan protein yang salah lipatan, pada akhirnya mungkin bermanfaat untuk berinvestasi dalam pemeliharaan dan perbaikan tersebut hanya untuk memaksimalkan fungsi organisme selama periode yang diharapkan. hidup, yang akan ditentukan oleh risiko kematian lingkungan [31]. Tidak ada manfaat berinvestasi dalam kesetiaan tinggi dan pemeliharaan dan perbaikan jangka panjang untuk menghasilkan organisme yang menunjukkan penuaan yang dapat diabaikan, tetapi yang sangat mungkin cepat dimangsa atau dibunuh oleh patogen.

(a) Peningkatan reproduksi mempercepat penuaan dan sebaliknya

Ada banyak bukti untuk mendukung adanya pertukaran genetik antara kebugaran awal dan akhir kehidupan. Studi evolusi eksperimental klasik di Drosophila mengungkapkan korelasi genetik awal versus akhir kehidupan yang negatif untuk kebugaran dengan memilih lalat untuk usia awal atau akhir saat reproduksi [15,33,34]. Studi lanjutan di Drosophila dan invertebrata lainnya [25,35,36] menggunakan rezim seleksi yang mengontrol faktor-faktor yang berpotensi sebagai pembaur seperti kepadatan larva juga menegaskan bahwa peningkatan reproduksi dan kelangsungan hidup akhir berkorelasi negatif dengan reproduksi awal kehidupan. Studi tersebut sering dikutip dalam dukungan langsung dari DST [37]. Namun, sementara mereka memberikan bukti untuk korelasi genetik yang konsisten dengan AP, mereka tidak mengidentifikasi apakah mekanisme yang mendasari seperti yang diprediksi oleh DST.

Dukungan lebih langsung untuk DST berasal dari meningkatnya jumlah laporan trade-off antara investasi dalam kinerja awal-hidup dan kinerja akhir-hidup pada populasi alami [38-41]. Studi 'penuaan di alam liar' ini telah memberikan kontribusi tiga kemajuan besar: pertama, untuk membantu menghilangkan mitos bahwa penuaan di alam jarang terjadi, kedua, untuk memberikan bukti bahwa pertukaran kehidupan awal-akhir membentuk sejarah kehidupan individu dalam populasi alami dan ketiga, untuk menunjukkan bahwa penuaan di alam bersifat plastis dan sangat bergantung pada lingkungan awal kehidupan.

Bukti lebih lanjut untuk DST berasal dari studi eksperimental populasi alami. Eksperimen lapangan dengan Collared Flycatcher (Ficedula albicolis) di pulau Gotland Swedia telah menunjukkan bahwa burung yang memelihara induk burung yang diperbesar secara eksperimental meletakkan cengkeraman yang lebih kecil di kemudian hari daripada burung kontrol [42,43]. Studi selanjutnya pada burung lain telah menunjukkan bahwa peningkatan ukuran induk secara artifisial juga dapat mempengaruhi kelangsungan hidup secara negatif [44-46]. Demikian pula, ukuran serasah yang meningkat secara artifisial dikaitkan dengan berkurangnya kelangsungan hidup di bank vole (Clethrionomysglareolus) [47]. Menariknya, dalam beberapa penelitian mamalia, peningkatan eksperimental untuk ukuran serasah tidak mengakibatkan berkurangnya kelangsungan hidup atau reproduksi orang tua, melainkan mengurangi ukuran keturunan atau kelangsungan hidup [48-50]. Hasil ini menunjukkan bahwa ada biaya reproduksi yang signifikan, dan bahwa hewan dapat mengalokasikan investasi mereka secara berbeda antara kelangsungan hidup induk, jumlah keturunan, dan kualitas keturunan.Studi eksperimental ini paling dekat dengan menghubungkan peningkatan reproduksi dengan penuaan yang dipercepat, tetapi belum mengidentifikasi mekanisme yang mendasari yang terlibat.

Oleh karena itu, sementara banyak penelitian memberikan bukti untuk pertukaran energi potensial dalam pengaturan alam, langkah-langkah tambahan yang penting adalah: (i) untuk menunjukkan realokasi energi (misalnya [51]), (ii) untuk mengidentifikasi mekanisme yang berkontribusi pada pertukaran ini. untuk mengevaluasi kepentingan relatif DST dalam evolusi dan ekspresi penuaan.

4. Pertukaran antara reproduksi dan kelangsungan hidup dapat dipisahkan

Meskipun dukungan lintas taksonomi untuk gagasan bahwa alokasi energi kompetitif antara pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan reproduksi dapat berkontribusi pada penuaan, dua dekade terakhir telah melihat peningkatan sejumlah penelitian yang menantang sentralitas pertukaran energi dalam penuaan (ditinjau di [15,52-56]). Misalnya, reproduksi meningkatkan metabolisme, yang mengarah pada peningkatan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) yang dapat berkontribusi pada kerusakan sel dan penuaan. Namun, penelitian pada lalat buah menunjukkan bahwa pengurangan eksperimental langsung dalam produksi ROS melalui protein uncoupling mitokondria (UCPs) memperpanjang umur tanpa penurunan fekunditas atau aktivitas fisik secara bersamaan [57]. Demikian pula, penurunan regulasi eksperimental dari jalur pensinyalan target-of-rapamycin (TOR) penginderaan nutrisi di Drosophila melanogaster memperpanjang umur baik pada lalat steril (via rapamycin, [58]) dan pada lalat subur tanpa efek negatif pada reproduksi (via torin, [59]).

Beberapa bukti empiris terkuat terhadap pertukaran alokasi energi menjadi penyebab universal penuaan berasal dari studi eksperimental yang secara langsung memisahkan peningkatan umur panjang dari penurunan fekunditas. Misalnya, downregulasi jalur pensinyalan insulin/IGF-1 (IIS) yang dilestarikan secara evolusioner yang membentuk perkembangan, pertumbuhan, reproduksi, dan umur panjang meningkatkan umur tetapi juga dapat menyebabkan terhentinya perkembangan dan/atau berkurangnya reproduksi awal kehidupan. Namun, sebuah studi klasik oleh Dillin dkk. [60] menunjukkan bahwa efek negatif dari pengurangan IIS pada reproduksi dan efek positif pada umur panjang dapat dipisahkan tergantung pada kapan selama perjalanan hidup organisme perubahan IIS terjadi. Downregulasi awal pensinyalan IIS oleh knockdown interferensi RNA dari daf-2 ekspresi gen dalam Caenorhabditis elegans mulai dari tahap telur atau dalam perkembangan larva awal memperpanjang umur, tetapi mengakibatkan penurunan fekunditas awal kehidupan. Namun, membiarkan nematoda berkembang secara normal dan mencapai kematangan seksual sebelum penurunan regulasi IIS sepenuhnya menghilangkan efek negatif dari manipulasi ini pada perkembangan dan reproduksi tetapi memperpanjang umur pada tingkat yang sama. Studi ini secara definitif menunjukkan bahwa sementara daf-2 ekspresi mendukung korelasi genetik negatif antara reproduksi dan kelangsungan hidup, korelasi ini dapat dipisahkan dengan optimalisasi fungsi gen spesifik usia yang tepat. Pada dasarnya, level tipe liar daf-2 ekspresi berkontribusi pada penuaan dan memperpendek umur cacing bukan karena akumulasi kerusakan molekuler yang tidak diperbaiki mulai dari awal kehidupan dan seterusnya, tetapi karena kerusakan yang langsung dibuat selama masa dewasa. Oleh karena itu, mengoptimalkan ekspresi gen di masa dewasa mengurangi kerusakan dan meningkatkan umur, tanpa konsekuensi negatif untuk sifat sejarah kehidupan lainnya.

Temuan ini memicu pertanyaan tentang jenis kerusakan apa yang mungkin diciptakan oleh ekspresi gen suboptimal yang mengarah ke fungsi IIS suboptimal di masa dewasa. Ada bukti yang baik bahwa agregat protein yang salah lipatan yang terakumulasi dalam sel seiring bertambahnya usia berkontribusi pada penuaan seluler, dan beberapa penelitian telah menghubungkan penurunan sintesis protein dengan peningkatan umur panjang [61-65]. Pensinyalan IIS mempromosikan sintesis protein [66,67] dan, akibatnya, berumur panjang daf-2 C. elegans mutan yang pensinyalan IIS-nya berkurang menunjukkan penurunan terjemahan yang nyata [68]. Ini menunjukkan bahwa sintesis protein yang berlebihan di masa dewasa berkontribusi pada penuaan seluler dan kematian organisme. Namun demikian, sintesis protein bukan satu-satunya proses anabolik yang dikendalikan oleh pensinyalan IIS, dan pekerjaan baru-baru ini di C. elegan juga menghubungkan produksi kuning telur yang berlebihan pada akhir kehidupan dengan penuaan [69].

Ada dua keberatan terhadap gagasan bahwa mengutak-atik ekspresi gen spesifik usia dapat menunda penuaan dan meningkatkan umur tanpa biaya kebugaran yang jelas. Pertama, ada kemungkinan bahwa worm dengan pensinyalan IIS yang berkurang di masa dewasa berkinerja buruk di lingkungan yang berbeda. Berdebat terhadap hal ini, mutan IIS diketahui tahan terhadap berbagai tekanan lingkungan dan menunjukkan peningkatan toleransi terhadap panas, dingin, patogen tertentu, hingga stres oksidatif yang disebabkan oleh cahaya tampak dan radiasi. Studi-studi ini menunjukkan bahwa downregulasi pensinyalan IIS di masa dewasa dapat meningkatkan kebugaran C. elegan nematoda di berbagai lingkungan yang relevan secara ekologis, meskipun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk sepenuhnya menguji pernyataan ini. Keberatan kedua adalah potensi efek antar generasi yang merusak dari fisiologi yang disesuaikan secara eksperimental. Sebagian besar penelitian berfokus pada trade-off antara umur panjang dan jumlah keturunan, tetapi peningkatan investasi ke soma induk dapat mengorbankan kualitas keturunan. Setidaknya ada dua rute yang berbeda melalui trade-off diduga antara umur panjang orang tua dan kualitas keturunan dapat direalisasikan [55]. Pertama, peningkatan reproduksi dapat mengakibatkan berkurangnya investasi orang tua dalam hal kuantitas dan/atau kualitas sumber daya yang diberikan oleh orang tua kepada keturunannya. Kedua, peningkatan investasi pada soma induk dapat ditukar dengan investasi pada pemeliharaan dan perbaikan germline yang menghasilkan peningkatan jumlah mutasi germline de novo pada keturunannya. Namun, pekerjaan baru-baru ini telah menunjukkan bahwa keturunan dari orang tua diperlakukan dengan daf-2 RNAi selama masa dewasa memiliki reproduksi yang lebih tinggi, umur yang sama, dan kebugaran Darwinian yang lebih tinggi daripada rekan-rekan kontrol mereka [70]. Secara keseluruhan, studi ini menunjukkan bahwa pensinyalan IIS tipe liar pada nematoda mengoptimalkan perkembangan dengan mengorbankan kelangsungan hidup yang berkurang di masa dewasa dan mengurangi kebugaran keturunan, menjadikan tipe liar daf-2 alel AP yang biaya masa hidupnya tidak dihasilkan secara langsung dari pertukaran energi.

5. Pertukaran fungsi: dari Williams ke teori perkembangan penuaan

(a) Asal-usul teori

Sementara akumulasi kerusakan yang dihasilkan dari pertukaran energi antara reproduksi dan pemeliharaan umumnya dipandang sebagai penjelasan fisiologis/mekanistik terkemuka untuk evolusi dan ekspresi penuaan melalui AP, menarik bahwa Williams sendiri menggunakan contoh yang sangat berbeda untuk menggambarkan tindakan suatu alel AP diduga [10]. Dia membayangkan alel dengan efek menguntungkan pada kalsifikasi tulang pada organisme yang sedang berkembang, tetapi itu menyebabkan kalsifikasi arteri di masa dewasa. Alel semacam itu dapat memiliki efek positif keseluruhan pada kebugaran dan menjadi mapan dalam populasi. Ini adalah contoh dari pertukaran fungsional, di mana proses fisiologis yang sama bermanfaat untuk kebugaran di awal kehidupan (misalnya selama perkembangan), tetapi merugikan untuk kebugaran di akhir kehidupan (misalnya pematangan pasca-seksual). Williams menyarankan bahwa seleksi dapat mengarah pada evolusi gen pengubah untuk menekan kalsifikasi arteri yang berlebihan seiring bertambahnya usia, tetapi mencatat bahwa penekanan tersebut tidak mungkin sepenuhnya efektif mengingat seleksi usia lanjut yang lemah [10].

(b) Teori perkembangan penuaan

Ide-ide Williams telah dikembangkan lebih lanjut dalam beberapa dekade terakhir mengikuti logika di atas, dengan secara eksplisit menghubungkan perkembangan suatu organisme dengan penuaannya dengan bertambahnya usia [5,8,71-74]. Dalam arti luas, teori perkembangan penuaan (DTA) berpendapat bahwa penuaan dan umur panjang dibentuk oleh proses fisiologis yang dioptimalkan untuk perkembangan, pertumbuhan, dan reproduksi awal kehidupan dan tidak cukup dioptimalkan untuk fungsi kehidupan akhir [8, 71]. Yang penting, ada perbedaan yang jelas antara paradigma akumulasi kerusakan klasik seperti yang dibayangkan oleh DST dan DTA. Hipotesis akumulasi kerusakan, termasuk DST, memprediksi bahwa peningkatan investasi dalam pemeliharaan somatik akan mengurangi kerusakan sel dan meningkatkan umur panjang dengan mengorbankan pertumbuhan dan reproduksi yang berkurang. Karena organisme diprediksi mengoptimalkan alokasi energi antara sifat-sifat sejarah kehidupan untuk memaksimalkan kebugaran, realokasi energi eksperimental harus menghasilkan biaya kebugaran. Bertentangan dengan ini, DTA memprediksi bahwa adalah mungkin untuk mengoptimalkan ekspresi gen spesifik usia untuk meningkatkan umur panjang tanpa menimbulkan biaya untuk pertumbuhan dan reproduksi, karena umur panjang dibatasi oleh fisiologi suboptimal di masa dewasa daripada oleh kurangnya sumber daya untuk pemeliharaan somatik. Oleh karena itu, DTA menawarkan penjelasan untuk hasil dari daf-2 belajar di C. elegan, yang mencontohkan bagaimana modifikasi ekspresi gen dapat memiliki konsekuensi kebugaran negatif ketika diterapkan selama perkembangan tetapi positif ketika diterapkan selama masa dewasa [60,70]. Konsisten dengan ini, layar RNAi dari 2700 gen yang terlibat dalam C. elegan perkembangan mengidentifikasi 64 gen berbeda yang merugikan ketika dinonaktifkan selama perkembangan, tetapi yang memperpanjang umur panjang ketika dinonaktifkan di masa dewasa [75,76]. Ini akan berperan penting bagi pemahaman kita tentang penuaan untuk mempelajari konsekuensi kebugaran dari optimalisasi ekspresi gen spesifik usia di berbagai proses fisiologis. Penurunan gradien seleksi dengan usia membuat logis bahwa penuaan berevolusi sebagai efek gabungan dari banyak alel dengan efek kehidupan awal yang menguntungkan dan efek kehidupan akhir yang merugikan, justru karena seleksi yang lemah berjuang untuk sepenuhnya mengoptimalkan ekspresi gen di akhir kehidupan.

(c) Biosintesis berlebihan sebagai penyebab langsung penuaan

Baru-baru ini, konsep bahwa penuaan terjadi sebagai konsekuensi dari fungsi gen yang suboptimal di kemudian hari telah dikaitkan secara mekanis dengan gagasan bahwa sinyal penginderaan nutrisi yang berlebihan selama masa dewasa dapat menyebabkan biosintesis berlebihan yang mengakibatkan hipertrofi seluler, penuaan seluler, dan penuaan organisme. Ide 'hiperfungsi' memberikan hipotesis mode tindakan mekanistik langsung untuk menjelaskan bagaimana kelanjutan program perkembangan dapat menyebabkan kerusakan di usia lanjut dan berkontribusi pada penuaan [5,72,74,77]. Dengan demikian, hipotesis ini telah memajukan bidang ini dengan merangsang studi baru yang ditujukan secara khusus untuk mengidentifikasi konsekuensi negatif dari biosintesis yang berlebihan dengan bertambahnya usia. Ini mendapat dukungan dari in vitro studi kultur sel yang menunjukkan bahwa, ketika proliferasi sel dihentikan, tingkat sinyal pertumbuhan yang tinggi dapat memicu sel untuk bertransisi dari keadaan diam ke keadaan tua, sementara sinyal pertumbuhan yang berkurang mengurangi hipertrofi seluler dan penuaan [77,78]. Hiperfungsi seluler diprediksi mengakibatkan penuaan dan kematian organisme, dan menunjukkan hubungan ini sangat penting untuk pengujian hipotesis 'hiperfungsi' di masa depan. Baru-baru ini, Ezcurra dkk. [69] menunjukkan bahwa pensinyalan IIS pada nematoda mendorong konversi biomassa usus menjadi kuning telur. Sementara proses ini berkontribusi pada reproduksi dan bermanfaat di awal kehidupan, proses ini merugikan kelangsungan hidup nematoda non-reproduksi yang menua. Dengan demikian, salah satu faktor penting yang menyebabkan kematian pada cacing tua bukanlah akumulasi kerusakan yang tidak dapat diperbaiki tetapi sebaliknya: konversi biomassa usus yang aktif namun mahal menjadi kuning telur yang tidak terpakai di dalam sel, mengakibatkan atrofi usus dan obesitas tua pada cacing tua.

(d) Trade-off spesifik usia dalam fungsi optimal

Hipotesis 'hiperfungsi' berakar kuat pada logika trade-off spesifik usia dalam fungsi gen yang diperjuangkan oleh Williams [10] dan dikembangkan lebih lanjut oleh Hamilton [11]. Hipotesis ini memberikan penjelasan fisiologis yang jelas dan terperinci tentang bagaimana biosintesis yang berlebihan di akhir kehidupan dapat berkontribusi pada penuaan seluler dan organisme dengan menghubungkan teori AP genetik kuantitatif dengan teori DTA terdekat melalui pensinyalan molekul penginderaan nutrisi di dalam sel. Namun demikian, kami percaya bahwa konsep ini dapat dan harus diperluas lebih lanjut, untuk mencakup semua kemungkinan cara di mana ekspresi gen suboptimal yang mengarah ke fisiologi suboptimal di akhir kehidupan dapat berkontribusi pada evolusi dan ekspresi penuaan. Misalnya, biosintesis yang berlebihan mungkin terbukti menjadi mekanisme fisiologis penting dari penuaan, tetapi tidak ada alasan untuk mengharapkannya beroperasi di semua taksa. Sama seperti hiperfungsi pensinyalan penginderaan nutrisi tampaknya memainkan peran penting dalam kematian nematoda terkait usia, proses fisiologis lainnya, beberapa berjalan 'terlalu tinggi' dan beberapa berjalan 'terlalu rendah', dapat berkontribusi pada penuaan [8,71] . Selain itu, dalam beberapa kasus, program perkembangan dapat secara aktif menurunkan regulasi proses fisiologis tertentu yang akan bermanfaat di akhir kehidupan. Misalnya, resistensi kejut panas secara aktif diturunkan dalam C. elegan nematoda pada pematangan seksual, mengakibatkan akumulasi senyawa protein yang tidak larut dalam sel yang menyebabkan proteostasis terganggu dan, akhirnya, penuaan [79]. 'Hipofungsi' pendamping molekuler ini telah mendorong para peneliti untuk menyarankan bahwa pematangan seksual menandai permulaan penuaan pada wanita. C. elegan, sangat sesuai dengan prediksi Hamilton [11]. Memahami proses fisiologis mana yang membentuk penuaan lebih umum pada kelompok taksonomi yang berbeda, dan mengapa, harus menjadi fokus penelitian tentang biologi penuaan.

6. Biaya tersembunyi dari umur panjang

Studi tentang ekologi evolusioner penuaan telah didorong oleh pencarian pertukaran energi antara ciri-ciri sejarah kehidupan. Di atas, kami telah menekankan peran pertukaran berbasis non-energi dalam evolusi penuaan (lihat juga gambar 2). Namun, jika pertukaran berbasis energi tidak terdeteksi dalam tes riwayat hidup standar, mungkin bermanfaat untuk menanyakan di mana biaya umur panjang berbasis energi klasik terkadang disembunyikan dan mungkin diabaikan. Pertama, mungkin alasan paling jelas untuk kurangnya biaya kebugaran dari perpanjangan umur adalah bahwa kebugaran sering kali dinilai dalam satu atau dua lingkungan yang sederhana secara struktural. Studi laboratorium menggunakan organisme kecil yang bereproduksi dengan cepat menyediakan lahan subur untuk evaluasi konsekuensi kebugaran dari perpanjangan umur genetik, lingkungan, atau farmakologis di berbagai lingkungan yang kompleks dan relevan secara ekologis. Ada kekuatan yang belum dimanfaatkan dalam sistem ini untuk menjalankan eksperimen terkontrol di mana hewan menghadapi fluktuasi alami dari cahaya, suhu, kelembaban, ketersediaan makanan dan pasangan, keberadaan patogen dan predator di sepanjang perjalanan hidup mereka, serta lintas generasi. Sementara eksperimen semacam itu mungkin menantang dan mahal, mereka pasti layak dilakukan. Studi terbaru di bidang terkait menyarankan bahwa menambahkan kompleksitas evolusi laboratorium dapat memberikan wawasan baru yang penting ke dalam proses evolusi [80-82]. Kedua, efek kebugaran dari perpanjangan umur sering dinilai dalam satu, dan jarang dua, generasi. Ukuran kualitas keturunan, atau mungkin cucu, dapat mewakili komponen kebugaran yang penting dan hilang. Keturunan dari orang tua yang kinerja somatiknya telah ditingkatkan secara artifisial dapat mengalami penurunan kuantitas dan/atau kualitas sumber daya perkembangan, penurunan perawatan orang tua, atau peningkatan tingkat mutasi germline. Pertukaran antar generasi seperti itu antara umur panjang orang tua dan kebugaran keturunan telah ditunjukkan baru-baru ini, tetapi lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk menentukan apakah efek seperti itu umum terjadi.

Gambar 2. AP adalah teori genetik populasi penuaan mendalilkan bahwa penuaan berkembang melalui alel yang memiliki efek kebugaran positif di awal kehidupan dan efek kebugaran negatif di akhir kehidupan [10]. Karena kekuatan seleksi spesifik usia dimaksimalkan di awal kehidupan [11-13], alel tersebut dapat bermanfaat dan akan dipilih. Ada dua mekanisme fisiologis terdekat yang menjelaskan AP: pertukaran energi dan fungsi antara perkembangan, pertumbuhan, reproduksi, dan kelangsungan hidup. DST [7,16,31] berfokus pada pertukaran energi antara pertumbuhan, reproduksi, dan kelangsungan hidup, sedangkan DTA [8,71] berfokus pada ekspresi gen yang dioptimalkan untuk perkembangan dan fungsi kehidupan awal. Kepentingan relatif dari kedua proses ini dalam evolusi penuaan tidak diketahui, karena sebagian besar penelitian yang menguji kebugaran spesifik usia tidak mengidentifikasi mekanisme fisiologis. (Versi online berwarna.)

7. Tampilan penuaan terintegrasi: alasan utama dan terdekat

Pandangan yang terintegrasi, menyatukan konsep terdekat dan utama yang dibahas di atas dan membangun dari pengetahuan baru yang terakumulasi dengan cepat kemungkinan akan merevolusi studi tentang penuaan selama beberapa dekade mendatang. Kami menganjurkan pendekatan ini untuk sepenuhnya mengevaluasi kepentingan relatif dari jalur penuaan yang berbeda, dan menggunakan data ini untuk membedakan antara hipotesis evolusi yang berbeda (gambar 2). Pertukaran energi dan fungsi cenderung berkontribusi pada evolusi dan ekspresi penuaan di seluruh organisme. Namun demikian, adalah mungkin dan perlu untuk menetapkan kepentingan relatif mereka dalam evolusi penuaan di seluruh taksa dan dalam membentuk perbedaan individu dalam penurunan fisiologis terkait usia. Memahami dan mengukur kontribusi berbagai jenis pertukaran tidak hanya akan membantu menjawab mengapa sebagian besar organisme mengalami penuaan seiring bertambahnya usia, tetapi juga akan memandu upaya di bidang biogerontologi terapan.

Studi penuaan pada organisme model laboratorium, seperti ragi, nematoda, lalat buah, dan tikus, telah memberikan banyak detail mekanistik yang mendasari sifat terkait penuaan seperti umur, fekunditas, dan penggerak. Namun, mereka kurang sering memperkirakan konsekuensi kebugaran dari manipulasi eksperimental. Lebih banyak penelitian yang secara eksplisit menghubungkan fungsi gen dengan kebugaran spesifik usia diperlukan untuk memahami apakah hewan tua umumnya mati karena kerusakan yang tidak diperbaiki yang perlahan-lahan mereka kumpulkan selama hidup mereka atau dari kerusakan yang baru didapat akibat program perkembangan yang nakal.

Studi penuaan pada populasi liar sering berfokus pada korelasi antara ukuran upaya reproduksi dan kelangsungan hidup, tanpa mengeksplorasi fisiologi yang mendasarinya. Misalnya, kinerja reproduksi awal kehidupan yang tinggi sering dikaitkan dengan penuaan yang dipercepat di alam liar, tetapi belum ada penelitian yang mengaitkan peningkatan reproduksi dengan akumulasi kerusakan hingga penuaan. Namun, ada ruang lingkup untuk pekerjaan eksperimental dengan spesies vertebrata di lingkungan alami dan semi-alami.Misalnya, senyawa peniru pembatasan diet yang menurunkan regulasi pensinyalan penginderaan nutrisi dan memperpanjang umur dalam penelitian laboratorium, seperti rapamycin, dapat diberikan pada usia yang berbeda melalui makanan dan efeknya pada kebugaran Darwin dievaluasi dengan tepat.

8. Kesimpulan

Trade-off mendasari evolusi penuaan. Dua teori terdekat berfokus pada perbaikan yang tidak sempurna karena alokasi energi yang kompetitif (DST) atau fungsi yang tidak sempurna karena ekspresi gen yang suboptimal setelah pematangan seksual (DTA). Sementara keduanya mengandalkan prinsip AP, mereka membuat prediksi yang berbeda sehubungan dengan hubungan antara pertumbuhan, reproduksi, dan kelangsungan hidup. Kita perlu memahami bagaimana trade-off bekerja untuk membedakan apakah mereka terutama berbasis energi atau berbasis fungsi. Membedakan antara mekanisme ini mungkin memiliki konsekuensi praktis yang mendalam. Misalnya, jika DTA mewakili paradigma yang dominan, itu dapat secara signifikan meningkatkan peluang kita untuk meningkatkan umur yang sehat melalui optimalisasi fisiologi usia lanjut.

Sementara banyak penelitian mengklaim untuk memisahkan reproduksi yang berkurang dari peningkatan kelangsungan hidup, kita memerlukan studi antar generasi yang menilai kebugaran Darwin dalam lingkungan yang secara realistis kompleks dan relevan secara ekologis karena seleksi dapat mendukung sifat yang berbeda dalam konteks yang berbeda. Tidak mungkin bahwa penuaan dalam satu takson mana pun akan sepenuhnya didorong oleh pertukaran energi atau fungsi, paling tidak karena beberapa pertukaran mungkin melibatkan keduanya. Namun, kepentingan relatif mereka dalam evolusi penuaan di berbagai taksa tentu bisa berbeda. Misalnya, penuaan pada C. elegan mungkin didorong terutama oleh ekspresi gen suboptimal di masa dewasa, sementara penuaan pada tikus oleh alokasi energi yang kompetitif. Pada titik ini, kita tidak memiliki jawaban akhir bahkan untuk dua model organisme yang dipelajari secara ekstensif ini, apalagi hewan lain. Sampai kita mengetahui jawabannya di berbagai kelompok taksonomi, penuaan akan tetap menjadi masalah yang belum terpecahkan dalam biologi.


Pengantar

Segmen pasca-reproduksi dari umur manusia sering dianggap sebagai fitur adaptif penuaan, karena wanita pasca-reproduksi dapat memberikan kontribusi yang signifikan terhadap kebugaran anak dan cucu mereka [1,2]. Meskipun ada bukti yang dipublikasikan untuk signifikansi adaptif dari tahap kehidupan pasca-reproduksi pada manusia [3], beberapa analisis empiris formal telah dilakukan untuk secara meyakinkan menunjukkan bahwa segmen sejarah kehidupan ini telah dibentuk oleh seleksi alam. Teori evolusi memprediksi bahwa masa hidup pasca-reproduksi yang diperpanjang harus berkembang hanya ketika betina pasca-reproduksi dapat berkontribusi secara signifikan terhadap kebugaran keturunan atau kerabat mereka. Kontribusi kebugaran seperti itu dapat terjadi hanya ketika perawatan ibu pasca-reproduksi diperlukan untuk anak terakhir yang dihasilkan ibu [4], atau ketika hewan telah memperluas jaringan sosial yang memungkinkan betina pasca-reproduksi berkontribusi secara signifikan terhadap kebugaran kerabat dekat, seperti pada manusia. [5,6]. Di mana jaringan kekerabatan seperti itu ada, keuntungan apa pun dari masa hidup pasca-reproduksi juga harus cukup untuk mengimbangi berkurangnya kekuatan seleksi alam yang terkait dengan rendahnya kemungkinan betina bertahan hidup hingga usia lanjut [5,6]. Jika tidak ada kontribusi pasca-reproduksi terhadap kebugaran, maka setiap masa hidup pasca-reproduksi yang kita lihat harus mewakili segmen variabel dan acak dari riwayat hidup yang terkait dengan perbedaan tingkat penuaan jaringan reproduksi dan somatik.

Fenomena masa hidup pasca-reproduksi sama sekali tidak terbatas pada manusia betina, atau bahkan primata betina. Penghentian ovulasi paruh baya, diikuti oleh masa hidup pasca-reproduksi hingga sepertiga dari umur maksimum spesies yang dilaporkan, telah didokumentasikan secara andal dalam berbagai vertebrata betina di penangkaran atau di bawah kondisi menguntungkan lainnya. Spesies ini termasuk guppy (Poecilia reticulata) [7], platyfish [8], puyuh Jepang [9,10,11], budgerigar “parkit” [12], tikus laboratorium dan mencit [13,14,15], oposum[16], dan primata. [17,18,19]. Sebagian besar hewan ini tidak memiliki jaringan kerabat yang berkembang dengan baik dan terlibat dalam perawatan ibu yang sangat terbatas, jika ada. Pada beberapa (misalnya, platyfish dan puyuh Jepang), jantan juga menunjukkan hilangnya kapasitas reproduksi paruh baya [8,20,11]. Pengamatan ini menunjukkan bahwa, alih-alih menjadi hasil seleksi kerabat, hilangnya kesuburan paruh baya dan umur pasca-reproduksi mungkin berkorelasi dengan umur panjang di bawah kondisi yang sangat menguntungkan yang ditandai dengan nutrisi yang baik dan tingkat kematian yang luar biasa rendah dari parasit, predator, penyakit, dan kecelakaan.

Bukti terkuat untuk signifikansi adaptif dari umur pasca-reproduksi pada manusia berasal dari sejarah, catatan demografis multigenerasi untuk populasi abad ke-18 dan ke-19 di Kanada dan Finlandia [3]. Dalam analisis data jenis ini, kelangsungan hidup nenek telah dikaitkan dengan peningkatan keberhasilan reproduksi pada keturunannya. Analisis ini juga menunjukkan bahwa "efek nenek" ini membutuhkan interaksi perilaku aktif antara wanita yang lebih tua dan kerabat. Efeknya terdeteksi hanya ketika nenek tinggal di kota yang sama dengan kerabat yang menerima manfaat dan hanya diperoleh cucu yang selamat setelah disapih. Efek positif dari nenek-nenek hadir bahkan setelah mengendalikan secara statistik untuk faktor-faktor yang berpotensi mengacaukan, seperti status sosial ekonomi, tren temporal dalam bertahan hidup, atau geografi.

Analisis yang sebanding telah dilakukan untuk spesies lain. Packer dkk. [4] melaporkan babon dan singa, keduanya hidup dalam kelompok keluarga besar di mana nenek telah lama berinteraksi dengan kerabat. Pada kedua spesies, bagaimanapun, betina umumnya hidup hanya cukup lama untuk merawat anak terakhir mereka, dan tidak ada efek positif dari kelangsungan hidup pasca-reproduksi nenek yang terdeteksi. Salmon betina, seperti singa dan babon, hidup cukup lama setelah pemijahan untuk meningkatkan kebugaran keturunannya. Mereka mencegah situs sarang digunakan kembali oleh pemijahan yang datang terlambat, penggunaan kembali tersebut menyebabkan pengurangan substansial dalam kelangsungan hidup telur [21].

Kami telah mengevaluasi masa pra-reproduksi, reproduksi, dan pasca-reproduksi pada ikan guppy dalam kaitannya dengan rezim selektif yang membentuk evolusi sejarah awal kehidupan mereka dan pola penuaan. Kami membandingkan ciri-ciri riwayat hidup pada guppy dari lingkungan predasi tinggi versus rendah di Trinidad. Guppies dari lingkungan predasi tinggi hidup bersama dengan predator yang sering memangsa guppy, dan terutama pada kelas ukuran dewasa yang besar. Guppies dari lingkungan predasi rendah hidup bersama hanya dengan satu spesies ikan, Rivulus harti, yang memakan guppy hanya sesekali, dan cenderung memakan kelas kecil yang belum dewasa. Kedua jenis lokasi ini sering ditemukan di drainase yang sama di dekat satu sama lain, dipisahkan oleh air terjun penghalang yang mengecualikan pemangsa yang lebih besar tetapi tidak guppy atau guppy. Rivulus.

Di alam, guppy dari daerah dengan tingkat predasi tinggi mempertahankan tingkat kematian yang lebih tinggi daripada rekan-rekan mereka dari daerah dengan tingkat predasi rendah [22]. Lebih lanjut, guppy dari lokasi dengan predasi tinggi mencapai kematangan pada usia lebih dini, menghasilkan lebih banyak keturunan per liter, dan bereproduksi lebih sering daripada guppy dari lokasi dengan predasi rendah [23,24], yang merupakan prediksi respons evolusioner terhadap tingkat kematian dewasa yang lebih tinggi [6 ]. Selain itu, kami telah memanipulasi tingkat kematian yang dialami guppy di alam dengan eksperimen pengenalan guppy atau predator dan telah menunjukkan bahwa pola riwayat hidup ini dapat berkembang dalam interval waktu yang relatif singkat [25,26,27]. Kami juga telah mendokumentasikan penuaan pada populasi alami dalam bentuk percepatan angka kematian dengan usia [28].

Kami membandingkan pola penuaan dan penuaan pada guppy generasi kedua yang lahir di laboratorium dari lingkungan predasi tinggi versus rendah. Kami mengevaluasi guppy dari drainase Yarra dan Oropuche dan memasukkan lingkungan predasi tinggi dan rendah dari setiap drainase, dengan total empat populasi. Karena data genetik menunjukkan bahwa guppy beradaptasi dengan rezim ini secara independen di setiap lokasi [29,30], pendekatan ini memberikan studi duplikat adaptasi populasi guppy dengan ada atau tidak adanya predator. Teori penuaan evolusioner klasik memprediksi bahwa hewan dari lingkungan dengan predasi tinggi akan mengalami penuaan lebih awal atau lebih cepat daripada hewan dari lingkungan dengan predasi rendah, baik sebagai produk sampingan dari seleksi intensif untuk peningkatan investasi dalam reproduksi di awal kehidupan atau karena akumulasi mutasi yang merusak. mempengaruhi individu yang lebih tua [31,32]. Kami melaporkan sebelumnya bahwa sejarah kehidupan awal ikan guppy dengan predasi tinggi dalam percobaan ini berbeda dengan yang berasal dari lokalitas dengan predasi rendah di drainase yang sama dengan cara yang konsisten dengan perbandingan kami sebelumnya [33]: Mereka matang lebih awal, menghasilkan lebih banyak anak muda. per serasah, dan direproduksi lebih sering. Bertentangan dengan harapan, bagaimanapun, kami menemukan bahwa ketika guppy dibesarkan di laboratorium bebas dari predasi, mereka yang berasal dari lingkungan predasi tinggi memiliki tingkat kematian awal yang lebih rendah, tingkat kematian yang lebih rendah sepanjang hidup mereka, dan rentang hidup rata-rata yang lebih lama [34]. Selain itu, ikan guppy dari daerah predasi tinggi memiliki fekunditas yang lebih tinggi sepanjang hidup mereka.

Di sini kami mempertimbangkan secara lebih rinci mengapa guppy dari lingkungan predasi tinggi memiliki rentang hidup rata-rata yang lebih lama dan, khususnya, apakah panjang umur pasca-reproduksi bervariasi pada guppy yang telah berevolusi di bawah rezim kematian yang berbeda. Teori sejarah hidup memprediksi bahwa seleksi hanya akan membentuk segmen dari sejarah hidup yang berkontribusi langsung terhadap kebugaran atau berkorelasi dengan variabel sejarah hidup lainnya. Secara khusus, seleksi harus mendukung evolusi perpanjangan umur pasca-reproduksi hanya jika individu pasca-reproduksi dapat berkontribusi pada kebugaran inklusif mereka dalam beberapa cara, baik dengan merawat anak mereka sendiri, kerabat lain, atau cucu. Karena guppy adalah pembawa hidup dan tidak memberikan perawatan orang tua setelah lahir, kami memperkirakan bahwa seharusnya tidak ada seleksi langsung untuk memperpanjang umur pasca-reproduksi pada spesies ini. Setiap umur pasca-reproduksi yang kita amati, oleh karena itu, harus mewakili produk sampingan dari tingkat penuaan yang berbeda dari bagian soma yang berbeda atau, sebagai alternatif, korelasi seleksi untuk sifat-sifat — termasuk karakteristik reproduksi — yang adaptif lebih awal dalam sejarah kehidupan.

Tidak seperti burung dan mamalia, yang menghasilkan sebagian besar oosit sebelum lahir, ikan umumnya diyakini menghasilkan oosit baru sepanjang hidup mereka. Untuk alasan ini, ikan telah disarankan untuk menunjukkan sedikit atau tidak ada penuaan reproduksi [35]. Bukti empiris untuk kapasitas reproduksi yang tidak terbatas seperti itu, bagaimanapun, didasarkan pada pengamatan terisolasi dari individu yang sangat tua dan subur dan beberapa studi laboratorium skala kecil tentang penuaan pada ikan, beberapa studi perbandingan telah secara langsung membahas penuaan reproduksi pada ikan. Di sini kami secara resmi mengevaluasi, untuk pertama kalinya, ada atau tidaknya penuaan reproduktif dengan masa hidup pasca-reproduksi yang diperpanjang pada suatu spesies ikan.


Metode

Sebuah Model untuk Perubahan

Dalam model yang disajikan di sini, individu akan bersaing dalam lanskap yang mewakili dunia tempat mereka tinggal. Lingkungan akan diwakili oleh kotak dua dimensi persegi dengan situs, sehingga setiap individu akan hidup dan bersaing untuk sumber daya di salah satu situs. Kondisi batas periodik akan diasumsikan, sehingga tidak ada efek batas yang diamati. Setiap situs akan memiliki daya dukung, yaitu hanya dapat menopang satu individu pada satu waktu. Setiap kali lebih dari individu berbagi situs yang sama, mereka akan bersaing untuk sumber daya lokal dan hanya satu yang akan bertahan. Waktu akan diukur dalam langkah-langkah diskrit, setiap langkah waktu yang sesuai dengan satu generasi, yaitu waktu yang dibutuhkan organisme untuk menghasilkan keturunan baru yang layak. Keturunan baru tidak mewakili semua anak dari satu individu, karena hanya individu yang berada pada usia reproduksi yang dimodelkan. Dengan demikian, jika satu spesies memiliki banyak anak dan kebanyakan dari mereka mati sebelum mencapai kedewasaan, hanya anak yang masih hidup yang dijelaskan dalam model dan semua yang lain diasumsikan telah mati di antara langkah-langkah waktu.

Sementara kebanyakan model evolusioner tradisional bekerja dengan lingkungan stasioner sebagai dasar, yang dapat menjadi pendekatan pertama yang sangat baik, kondisi dunia nyata tidak berubah. Siklus iklim terjadi, predator dan mangsa berevolusi bersama dalam evolusi konstan, penyakit baru muncul dan menggantikan yang lama. Mencoba memodelkan semua aspek itu dan bagaimana mereka berubah seiring waktu akan menjadi tugas yang menakutkan, dengan terlalu banyak pertanyaan yang belum terpecahkan, dan itu juga akan memperumit model yang tidak perlu. Alih-alih melakukan itu, pendekatan akan diadopsi di sini. Ini akan diimplementasikan dengan mengusulkan jenis fungsi kebugaran, yang menangkap pengaruh lingkungan dan kondisi yang berubah. Tidak seperti fungsi kebugaran Teori Permainan Evolusioner [39]–[41], yang akan kita gunakan di sini bukanlah hasil akhir dari permainan yang dimainkan individu. Tapi itu memainkan peran yang sama, karena terkait dengan kemungkinan seseorang akan bertahan hidup berbagi sumber daya dengan pesaing.

Membiarkan menjadi fungsi kebugaran, sehingga setiap kali ada persaingan antara dua (atau lebih) agen di satu situs, probabilitas bahwa agen akan menang sebanding dengan . Mengingat agen dan agen bersaing untuk sumber daya di situs pada waktu, agen akan bertahan dengan probabilitas. Semakin besar, semakin besar kemungkinan untuk bertahan hidup, tetapi akan selalu ada kemungkinan individu yang kurang fit akan bertahan (kecuali, tentu saja, ketika ).

Pada setiap langkah waktu, individu yang bertahan hidup menghasilkan keturunan. Setiap keturunan lahir pada jarak dari induknya, di mana diukur dalam satuan ukuran grid dan mewarisi kebugaran orang tuanya, kecuali penyimpangan kecil, karena mutasi. Untuk sederhananya, jika organisme adalah induk dari organisme , kesesuaian akan , Dimana , dengan probabilitas yang sama untuk tiga hasil yang mungkin. Ini mewakili perubahan kecil. Kasus di mana mutasi yang jarang, besar dan biasanya merugikan terjadi tidak akan dimasukkan dalam model di sini, karena mutasi merugikan yang kuat hampir pasti tidak akan bertahan sampai dewasa. Mutasi di sini hanya menunjukkan fakta bahwa keturunan yang masih hidup dapat sedikit berbeda dari orang tuanya. Juga, untuk mewakili fakta bahwa kondisi berubah, dikurangi dengan nilai konstan setiap langkah waktu, sehingga , di mana untuk setiap individu .

Beberapa komentar tentang arti dari diperlukan di sini. Seperti dijelaskan di atas, mungkin mewakili tingkat perubahan lingkungan. Namun, ia juga memainkan peran matematis untuk menjaga kebugaran agar tidak meledak karena mutasi. Kita akan melihat itu dan terkait dengan cara yang membuatnya sangat sulit untuk didefinisikan sebagai pengukuran sederhana dari perubahan lingkungan. Perubahan lingkungan dapat berdampak pada tetapi interpretasi yang tepat dari nilai-nilainya dapat menyesatkan karena hubungannya dengan mutasi.

Dua jenis hewan diperkenalkan, mereka yang mati karena penuaan dan mereka yang hanya akan mati karena kompetisi lain. Pada awalnya, kedua jenis akan selalu dimulai dengan nilai yang sama untuk parameternya. Dalam model tersebut, semua organisme yang menderita efek penuaan dan akan mati pada usia terprogram yang sama, . Perlu dicatat bahwa, untuk nilai yang sangat kecil dari , penuaan jelas merupakan kerugian yang sangat penting karena banyak individu akan mati terlalu cepat. Di sisi lain, nilai yang sangat besar memiliki pengaruh yang sangat kecil, karena hampir tidak ada individu yang bertahan cukup lama untuk mencapai nilai yang sangat besar. Pengujian sebesar itu pada dasarnya menunjukkan peluang yang sama untuk kedua spesies, karena sangat sedikit individu yang bertahan hidup sebanyak itu, dan setiap efek penuaan menjadi hampir dapat diabaikan. Oleh karena itu, kami akan membatasi simulasi pada nilai antara dan dalam Bagian berikut. Untuk memperkenalkan kemungkinan kematian acak, terlepas dari kompetisi, peluang bahwa setiap organisme akan mati pada setiap langkah waktu juga dapat dengan mudah diperkenalkan. Uji pendahuluan dengan nilai yang berbeda menunjukkan sedikit perbedaan dalam kemungkinan kepunahan akhir untuk setiap spesies. Oleh karena itu, hal tersebut tidak akan dibahas lebih lanjut dalam tulisan ini.


Referensi

Fontana L, Partridge L, Longo VD: Memperpanjang rentang hidup sehat–dari ragi hingga manusia. Sains. 2010, 328 (5976): 321-326. 10.1126/sains.1172539.

Martin GM: Biologi penuaan: 1985-2010 dan seterusnya. FASEB J. 2011, 25 (11): 3756-3762. 10.1096/fj.11-1102.ufm.

Barzilai N, Guarente L, Kirkwood TB, Partridge L, Rando TA, Slagboom PE: Tempat genetika dalam penelitian penuaan. Nat Rev Genet. 2012, 13 (8): 589-594. 10.1038/nrg3290.

Austad SN: Penuaan terbelakang pada populasi terpencil dari virginia opossums (didelphis-virginiana). J Zool. 1993, 229: 695-708. 10.1111/j.1469-7998.1993.tb02665.x.

Bronikowski AM: Evolusi fenotipe penuaan pada ular: tinjauan dan sintesis dengan data baru. Usia (Dor). 2008, 30 (2–3): 169-176.

Reznick DN, Bryant MJ, Roff D, Ghalambor CK, Ghalambor DE: Pengaruh kematian ekstrinsik pada evolusi penuaan pada ikan guppy. Alam. 2004, 431 (7012): 1095-1099. 10.1038/alam02936.

Hendry AP, Morbley YE, Berg OK, Wenburg JK: Variasi adaptif dalam penuaan: umur reproduksi dalam populasi salmon liar. Proc R Soc London, Seri B. 2004, 271: 259-266. 10.1098/rspb.2003.2600.

Blanco MA, Sherman PW: Umur panjang maksimum ikan, reptil, dan amfibi yang dilindungi dan tidak dilindungi secara kimiawi mendukung hipotesis evolusi penuaan. Pengembang Penuaan Mekanik. 2005, 126 (6–7): 794-803.

Williams G: Pleiotropi, seleksi alam dan evolusi penuaan. Evolusi. 1957, 11: 398-411. 10.2307/2406060.

Hamilton WD: Pembentukan penuaan oleh seleksi alam. J Theor Biol. 1966, 12 (1): 12-45. 10.1016/0022-5193(66)90184-6.

Abrams PA: Biaya kebugaran penuaan: pentingnya evolusi peristiwa dalam kehidupan dewasa awal. Evol Ekol. 1991, 5 (4): 343-360. 10.1007/BF02214152.

Stearns SC, Ackermann M, Doebeli M, Kaiser M. Evolusi eksperimental penuaan, pertumbuhan, dan reproduksi pada lalat buah. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000, 97 (7): 3309-3313. 10.1073/pnas.97.7.3309.

Nussey DH, Froy H, Lemaitre JF, Gaillard JM, Austad SN: Penuaan pada populasi alami hewan: bukti luas dan implikasinya untuk bio-gerontologi. Aging Res Rev. 2013, 12 (1): 214-225. 10.1016/j.arr.2012.07.004.

Medawar P: Masalah Biologi yang Belum Terpecahkan. 1952, London: H.K. Lewis

Charlesworth B: Evolusi dalam Populasi Terstruktur Usia. 1980, Cambridge, Inggris: Cambridge University Press

Abrams P: Apakah peningkatan kematian mendukung evolusi penuaan yang lebih cepat?. Evolusi. 1993, 47 (3): 877-887. 10.2307/2410191.

Williams PD, Hari T, Fletcher Q, Rowe L. Pembentukan penuaan di alam liar. Tren Ecol Evol. 2006, 21 (8): 458-463. 10.1016/j.tree.2006.05.008.

Chen HY, Maklakov AA: Rentang hidup yang lebih panjang berkembang di bawah tingkat kematian yang bergantung pada kondisi yang tinggi. Curr Biol. 2012, 22 (22): 2140-2143. 10.1016/j.cub.2012.09.021.

Sgró CM, Partrige L: Tanggapan evolusioner dari riwayat hidup tangkapan liar Drosophila melanogaster untuk dua metode standar kultur laboratorium. Alam Amerika. 2000, 158 (6): 341-353.

Linnen C, Tatar M, Promislow D. Artefak budaya: perbandingan penuaan pada garis Drosophila melanogaster yang alami, diadaptasi di laboratorium, dan dipilih secara artifisial. Evol Ecol Res. 2001, 3: 877-888.

Reznick D, Bryant M, Holmes D. Evolusi penuaan dan umur pasca-reproduksi pada ikan guppy (Poecilia reticulata). PLoS Biol. 2006, 4 (1): e7-10.1371/journal.pbio.0040007.

Genade T, Benedetti M, Terzibasi E, Roncaglia P, Valenzano DR, Cattaneo A, Cellerino A: Ikan tahunan dari genus Nothobranchius sebagai sistem model untuk penelitian penuaan. Sel Penuaan. 2005, 4 (5): 223-233. 10.1111/j.1474-9726.2005.00165.x.

Polacik M, Donner MT, Reichard M: Struktur umur ikan Nothobranchius tahunan di Mozambik: apakah ada sinkronisasi penetasan?. J Ikan Biol. 2011, 78 (3): 796-809. 10.1111/j.1095-8649.2010.02893.x.

Cooper EL, Zapata A, Garcia Barrutia M, Ramirez JA. Perubahan penuaan pada organ limfopoietik dan myelopoietik dari ikan cyprinodont tahunan, Nothobranchius guentheri. Eks Gerontol. 1983, 18 (1): 29-38. 10.1016/0531-5565(83)90048-7.

Di Cicco E, Tozzini ET, Rossi G, Cellerino A: Ikan tahunan berumur pendek Nothobranchius furzeri menunjukkan proses penuaan teleost yang khas yang diperkuat oleh tingginya insiden neoplasia yang bergantung pada usia. Eks Gerontol. 2011, 46 (4): 249-256. 10.1016/j.exger.2010.10.011.

Hartmann N, Reichwald K, Lechel A, Graf M, Kirschner J, Dorn A, Terzibasi E, Wellner J, Platzer M, Rudolph KL: Telomer memendek sementara ekspresi Tert meningkat selama penuaan ikan berumur pendek Nothobranchius furzeri. Pengembang Penuaan Mekanik. 2009, 130 (5): 290-296. 10.1016/j.mad.2009.01.003.

Hartmann N, Reichwald K, Wittig I, Drose S, Schmeisser S, Luck C, Hahn C, Graf M, Gausmann U, Terzibasi E: Jumlah dan fungsi salinan DNA mitokondria menurun seiring bertambahnya usia pada ikan berumur pendek Nothobranchius furzeri. Sel Penuaan. 2011, 10 (5): 824-831. 10.1111/j.1474-9726.2011.00723.x.

Hsu CY, Chiu YC: Suhu lingkungan mempengaruhi penuaan pada ikan tahunan (Nothobranchius rachovii). Sel Penuaan. 2009, 8 (6): 726-737. 10.1111/j.1474-9726.2009.00525.x.

Liu C, Wang X, Feng W, Li G, Su F, Zhang S. Ekspresi diferensial dari biomarker penuaan pada berbagai tahap kehidupan ikan tahunan Nothobranchius guentheri. Biogerontologi. 2012, 13 (5): 501-510. 10.1007/s10522-012-9395-2.

Lucas-Sanchez A, Almaida-Pagan PF, Madrid JA, de Costa J, Mendiola P: Perubahan terkait usia dalam profil asam lemak dan ritme aktivitas alat gerak di Nothobranchius korthausae. Eks Gerontol. 2011, 46 (12): 970-978. 10.1016/j.exger.2011.08.009.

Terzibasi Tozzini E, Baumgart M, Battistoni G, Cellerino A. Neurogenesis dewasa di teleost berumur pendek Nothobranchius furzeri: lokalisasi relung neurogenik, karakterisasi molekuler dan efek penuaan. Sel Penuaan. 2012, 11 (2): 241-251. 10.1111/j.1474-9726.2011.00781.x.

Valenzano DR, Terzibasi E, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A: Suhu mempengaruhi umur panjang dan lokomotor terkait usia dan kerusakan kognitif pada ikan berumur pendek Nothobranchius furzeri. Sel Penuaan. 2006, 5 (3): 275-278. 10.1111/j.1474-9726.2006.00212.x.

Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A: Resveratrol memperpanjang umur dan memperlambat timbulnya penanda terkait usia pada vertebrata berumur pendek. Curr Biol. 2006, 16 (3): 296-300. 10.1016/j.cub.2005.12.038.

Markofsky J, Milstoc M. Pengamatan histopatologi ginjal selama penuaan ikan tahunan jantan Nothobranchius guentheri. Eks Gerontol. 1979, 14 (3): 149-155. 10.1016/0531-5565(79)90030-5.

Dorn A, Ng'oma E, Janko K, Reichwald K, Polacik M, Platzer M, Cellerino A, Reichard M: Filogeni, variabilitas genetik dan polimorfisme warna dari model hewan yang muncul: ikan Nothobranchius tahunan berumur pendek dari Mozambik selatan. Mol Phylogenet Evol. 2011, 61 (3): 739-749. 10.1016/j.ympev.2011.06.010.

Shidlovskiy KM, Watters BR, Wildekamp RH: Catatan tentang spesies ikan pembunuh tahunan Nothobranchius rachovii (Cyprinodontiformes Nothobranchiidae) dengan deskripsi dua spesies baru. Zootaxa. 2010, 2724: 37-57.

Terzibasi E, Valenzano DR, Benedetti M, Roncaglia P, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A: Perbedaan besar dalam fenotipe penuaan antara strain ikan tahunan berumur pendek Nothobranchius furzeri. PLoS Satu. 2008, 3 (12): e3866-10.1371/journal.pone.0003866.

Reichwald K, Lauber C, Nanda I, Kirschner J, Hartmann N, Schories S, Gausmann U, Taudien S, Schilhabel MB, Szafranski K: Konten pengulangan tandem tinggi dalam genom ikan tahunan berumur pendek Nothobranchius furzeri: vertebrata baru model untuk penelitian penuaan. Biola genom. 2009, 10 (2): R16-10.1186/gb-2009-10-2-r16.

Valenzano DR, Kirschner J, Kamber RA, Zhang E, Weber D, Cellerino A, Englert C, Platzer M, Reichwald K, Brunet A: Pemetaan lokus yang terkait dengan warna ekor dan penentuan jenis kelamin pada ikan berumur pendek Nothobranchius furzeri. Genetika. 2009, 183 (4): 1385-1395. 10.1534/genetics.109.108670.

Baumgart M, Groth M, Priebe S, Appelt J, Guthke R, Platzer M, Cellerino A: Regulasi yang bergantung pada usia dari microRNA terkait tumor di otak ikan tahunan Nothobranchius furzeri. Pengembang Penuaan Mekanik. 2012, 133 (5): 226-233. 10.1016/j.mad.2012.03.015.

Kirschner J, Weber D, Neuschl C, Franke A, Bottger M, Zielke L, Powalsky E, Groth M, Shagin D, Petzold A: Pemetaan lokus sifat kuantitatif yang mengendalikan umur pada ikan berumur pendek Nothobranchius furzeri- model vertebrata baru untuk penelitian usia. Sel Penuaan. 2012, 11 (2): 252-261. 10.1111/j.1474-9726.2011.00780.x.

Valdesalici S, Cellerino A: Umur ikan tahunan sangat pendek Nothobranchius furzeri. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 2003, 270 (Suppl 2): ​​S189-S191.

Strauss RE: Akumulasi jaringan otak dari pigmen usia fluoresen pada empat ikan poeciliid (cyprinodontiformes) dan perkiraan "usia biologis". Pertumbuhan Dev Penuaan. 1999, 63 (4): 151-170.

Ding LL, Kuhne WW, Hinton DE, Song JA, Dynan WS. Biomarker terukur dari penuaan normal pada ikan medaka Jepang (oryzias latipes). PLoS Satu. 2010, 5 (10): e13287-10.1371/journal.pone.0013287.

Gray DA, Woulfe J. Lipofuscin dan penuaan: masalah limbah beracun. Lingkungan Pengetahuan Penuaan Sains. 2005, 2005 (5): re1-10.1126/sageke.2005.5.re1.

Fonseca DB, Brancato CL, Prior AE, Shelton PM, Sheehy MR: Tingkat kematian mencerminkan akumulasi kerusakan otak pada artropoda. Proc Biol Sci. 2005, 272 (1575): 1941-1947. 10.1098/rspb.2005.3192.

Pincus Z, Smith-Vikos T, Slack FJ. Prediktor MicroRNA umur panjang di Caenorhabditis elegans. Gen PLoS. 2011, 7 (9): e1002306-10.1371/journal.pgen.1002306.

Polacik M, Reichard M. Isolasi reproduksi asimetris antara dua ikan killifish tahunan sympatric dengan rentang hidup yang sangat pendek. PLoS Satu. 2011, 6 (8): e22684-10.1371/journal.pone.0022684.

Foersch W: Nothobranchius furzeri (Jubb 1971). J Am Killifish Assoc. 1975, 8 (11): 315-321.

Robert KA, Bronikowski AM: Evolusi penuaan di alam: evolusi fisiologis dalam populasi ular garter dengan sejarah kehidupan yang berbeda. Apakah Nat. 2010, 175 (2): 147-159. 10.1086/649595.

Sparkman AM, Arnold SJ, Bronikowski AM: Tes empiris teori evolusi untuk penuaan reproduksi dan upaya reproduksi pada ular garter Thamnophis elegans. Proc Biol Sci. 2007, 274 (1612): 943-950. 10.1098/rspb.2006.0072.

Moorad JA, Promislow DE: Evolusi: menua pohon?. Curr Biol. 2010, 20 (9): R406-R408. 10.1016/j.cub.2010.03.016.

Kishi S, Bayliss PE, Uchiyama J, Koshimizu E, Qi J, Nanjappa P, Imamura S, Islam A, Neuberg D, Amsterdam A: Identifikasi mutan ikan zebra yang menunjukkan perubahan pada biomarker terkait penuaan. Gen PLoS. 2008, 4 (8): e1000152-10.1371/journal.pgen.1000152.

Patnaik BK, Mahapatro N, Jena BS: Penuaan pada Ikan. Gerontologia. 1994, 40 (2–4): 113-132.

Sheehy MR, Greenwood JG, Fielder DR: Lipofuscin sebagai catatan "tingkat hidup" dalam poikilotherm akuatik. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1995, 50 (6): B327-B336.

Maxwell KE, Matthews TR, Sheehy MR, Bertelsen RD, Derby CD: Neurolipofuscin adalah ukuran usia di Panulirus argus, lobster berduri Karibia, di Florida. Banteng Biol. 2007, 213 (1): 55-66. 10.2307/25066618.

Colosimo PF, Hosemann KE, Balabhadra S, Villarreal G, Dickson M, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Schluter D, Kingsley DM: Evolusi paralel yang tersebar luas di sticklebacks dengan fiksasi berulang alel Ectodysplasin. Sains. 2005, 307 (5717): 1928-1933. 10.1126/sains.1107239.

Peichel CL, Nereng KS, Ohgi KA, Cole BL, Colosimo PF, Buerkle CA, Schluter D, Kingsley DM: Arsitektur genetik divergensi antara spesies stickleback threespine. Alam. 2001, 414 (6866): 901-905. 10.1038/414901a.

Gross JB, Borowsky R, Tabin CJ: Peran baru untuk Mc1r dalam evolusi paralel depigmentasi pada populasi independen ikan gua astyanax mexicanus. Gen PLoS. 2009, 5 (1): e1000326-10.1371/journal.pgen.1000326.

Protas M, Conrad M, Gross JB, Tabin C, Borowsky R: Evolusi regresif dalam tetra gua Meksiko, Astyanax mexicanus. Curr Biol. 2007, 17 (5): 452-454. 10.1016/j.cub.2007.01.051.

Protas ME, Hersey C, Kochanek D, Zhou Y, Wilkens H, Jeffery WR, Zon LI, Borowsky R, Tabin CJ: Analisis genetik ikan gua mengungkapkan konvergensi molekuler dalam evolusi albinisme. Nat Gen. 2006, 38 (1): 107-111. 10.1038/ng1700.

Roberts RB, Ser JR, Kocher TD: Konflik seksual diselesaikan dengan invasi penentu jenis kelamin baru di ikan cichlid Danau Malawi. Sains. 2009, 326 (5955): 998-1001. 10.1126/sains.1174705.

Chan YF, Marks ME, Jones FC, Villarreal G, Shapiro MD, Brady SD, Southwick AM, Absher DM, Grimwood J, Schmutz J: Evolusi adaptif pengurangan panggul pada stickleback dengan penghapusan berulang penambah Pitx1. Sains. 2010, 327 (5963): 302-305. 10.1126/sains.1182213.

Li Y, de Magalhaes JP: Analisis evolusi protein yang dipercepat mengungkapkan gen dan jalur yang terkait dengan evolusi umur panjang mamalia. Usia (Dor). 2013, 35 (2): 301-314. 10.1007/s11357-011-9361-y.


Weismann, A. in Weismann tentang Keturunan (eds Poulton, E. B., Schönland, S. & Shipley, A. E.) 2nd edn, 23–42 (Oxford University Press, 1891).

Orgel, L.E. Prok. nat akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 49, 517–521 (1963).

Orgel, L.E. Prok. nat akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 67, 1476 (1970).

Hoffman, G.W. J. molekul Biol. 86, 349–362 (1974).

Kirkwood, T.B.L. & Holliday, R. J. molekul Biol. 97, 257–265 (1975).

Hayflick, L. & Moorhead, P. S. Exp Cell Res. 25, 585–621 (1961).

Littlefield, J.W. dalam Variasi, Penuaan dan Neoplasia pada Sel Somatik yang Dikultur, 62–64 (Harvard University Press, Cambridge, Massachusetts, 1976).

Martin, G., Sprague, C. & Epstein, C. Laboratorium. Menginvestasikan. 23, 86–92 (1970).

Kirkwood, T.B.L. & Holliday, R. J. teori. Biol. 53, 481–496 (1975).

Holliday, R., Huschtscha, L. I., Tarrant, G. M. & Kirkwood, T. B. L. Sains (dalam tekanan).

Holliday, R.& Tarrant, G.M. Alam 238, 26–30 (1972).

Linn, S., Kairis, M. & Holliday, R. Prok. nat akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 73, 2818–2822 (1976).

Dawkins, R.in Gen yang egois 13–21 (Oxford University Press, 1976).

Hopfield, J.J. Prok. nat akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 71, 4135–4139 (1974).

Liburan, R Fedn Proc. 34, 51–55 (1975).

Maynard Smith, J. & Harga, G. R. Alam 246, 15–18 (1973).

Medanwar, P.B. Masalah yang Belum Terpecahkan dalam Biologi (H. K. Lewis, London, 1952).


Abstrak

Setiap hewan di teater Darwin terpapar sejumlah faktor risiko abiotik dan biotik yang menyebabkan kematian. Beberapa faktor risiko ini terkait erat dengan tindakan perolehan energi seperti itu dan dengan jumlah cadangan yang dimiliki organisme dari perolehan ini untuk mengatasi kesulitan sementara. Karena sebagian besar perolehan energi seumur hidup individu dihabiskan untuk pemeliharaan somatik, ada hubungan erat antara pengeluaran energi untuk pemeliharaan somatik dan risiko kematian. Di sini, kami menunjukkan, dengan penalaran teori riwayat hidup sederhana yang didukung oleh data kelangsungan hidup kohort empiris, bagaimana pengurangan risiko kematian dapat dicapai dengan menahan alokasi untuk pemeliharaan somatik, yang meningkatkan kebugaran seumur hidup tetapi menghasilkan penuaan. Hasil kami memprediksi keberadaan individu tua di mana-mana dalam kelompok populasi hewan alami yang sangat beragam, yang mungkin menunjukkan kematian yang konstan, meningkat, atau menurun seiring bertambahnya usia. Hal ini menunjukkan bahwa alokasi untuk pemeliharaan somatik terutama disetel ke rentang hidup yang diharapkan dengan menstabilkan seleksi dan tidak harus ditukar dengan upaya reproduksi atau sifat lainnya. Karena strategi memodulasi anggaran pemeliharaan somatik yang ada di mana-mana untuk meningkatkan kebugaran dalam kondisi alami, maka individu yang disimpan di lingkungan yang dilindungi dengan risiko kematian lingkungan yang sangat rendah akan memiliki rentang hidup yang diharapkan terutama ditentukan oleh mekanisme akumulasi kerusakan somatik yang ditetapkan oleh seleksi alam di alam bebas.


Tanda tangan yang disekresikan dari sel-sel yang menua

Sel-sel tua mengalami penghentian pembelahan sel yang ireversibel dan permanen dan merupakan ciri dari proses penuaan dan berbagai penyakit kronis. Sel-sel tua - dan yang lebih penting faktor-faktor yang mereka keluarkan, yang dikenal secara kolektif sebagai fenotipe sekretori terkait penuaan (SASP) - diterima secara luas sebagai pendorong penuaan dan berbagai penyakit terkait usia.

Sebuah studi baru diterbitkan pada 16 Januari di jurnal akses terbuka Biologi PLOS dari Drs. Nathan Basisty, Judith Campisi, Birgit Schilling (Buck Institute for Research on Aging) dan rekan secara ekstensif membuat profil SASP dalam sel manusia. Mereka menunjukkan bahwa "tanda" protein inti yang disekresikan dari sel-sel tua diperkaya dengan biomarker penuaan yang ditemukan dalam plasma manusia.

Studi ini menggunakan teknik komprehensif dan tidak bias yang disebut spektrometri massa yang dikombinasikan dengan bioinformatika untuk mengembangkan tanda tangan protein yang disekresikan dari sel-sel tua. Hasil para peneliti menunjukkan bahwa SASP sekitar sepuluh kali lipat lebih kompleks daripada yang dihargai saat ini, memungkinkan mereka untuk mengusulkan tanda tangan baru sel senescent - baik tanda tangan 'inti' yang dibagikan di semua sel senescent dan tanda tangan yang mengidentifikasi subset spesifik dari sel senescent .

Studi tikus telah menunjukkan bahwa penghapusan target sel-sel tua memiliki efek menguntungkan pada fungsi jantung, pembuluh darah, metabolisme, neurologis, ginjal, paru dan muskuloskeletal. Oleh karena itu, eliminasi selektif sel-sel tua atau penghambatan SASP yang mereka keluarkan merupakan pendekatan terapeutik yang menjanjikan untuk mengobati penyakit terkait usia pada manusia. Pengembangan obat yang menghilangkan sel senescent, yang dikenal sebagai senolitik, atau obat yang menghambat SASP, yang dikenal sebagai senomorphics, membutuhkan penanda molekuler untuk menilai kelimpahan sel senescent. Namun, saat ini tidak ada biomarker sederhana yang disekresikan yang dapat diandalkan untuk mengukur beban sel tua pada manusia.

"Kami berharap tanda-tanda biomarker ini akan membantu kami mengukur beban sel-sel tua dalam biofluida manusia, seperti plasma, untuk membantu penerjemahan terapi-terapi yang menargetkan penuaan ke dalam klinik," kata Dr Basisty. "Kami percaya bahwa protein yang disekresikan oleh sel-sel tua juga akan menjadi biomarker penting untuk penuaan, penyakit neurodegeneratif, dan penyakit lain yang ditandai dengan kehadiran sel-sel tua."

Seiring dengan penelitian ini, para peneliti meluncurkan SASP Atlas, database protein yang dikuratori yang disekresikan oleh sel-sel tua. Sumber daya ini dapat digunakan oleh orang lain dalam komunitas penelitian untuk mengidentifikasi protein yang berasal dari sel tua dalam penelitian mereka sendiri.


Tonton videonya: PENYEBAB PENUAAN DINI SERTA SOLUSI ANTI AGING ALAMI TERBAIK. Apa itu penuaan dini. aging adalah (November 2022).