Informasi

Menyelidiki varian langka dalam populasi yang berbeda secara etnis (keturunan Eropa & keturunan Afrika)

Menyelidiki varian langka dalam populasi yang berbeda secara etnis (keturunan Eropa & keturunan Afrika)


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Jika Anda menyelidiki varian frekuensi rendah dan langka untuk sifat kompleks menggunakan sekuensing exome, mengapa orang mempertimbangkan untuk menggunakan populasi yang berbeda (keturunan Afrika dan keturunan Eropa) terutama mengingat populasi memiliki frekuensi alel yang berbeda. Apakah objek utama untuk melihat apakah mereka mungkin merupakan varian langka baru di setiap populasi pada frekuensi alel yang berbeda?


Terlalu panjang untuk komentar, tapi semacam:

Terutama Anda melakukan ini karena populasi ini telah lama terpisah dan berkembang secara berbeda, sehingga lebih mungkin untuk mengidentifikasi polimorfisme ini. Hal ini juga membantu untuk menggunakan populasi untuk ini yang tidak terlalu banyak bercampur dengan populasi lain (itulah sebabnya Amerika Utara biasanya tidak digunakan di sini, karena Amerika adalah semacam wadah peleburan).

Anda akan menemukan SNP langka untuk pigmentasi di Eropa yang tidak ada pada populasi Afrika yang lebih kuno (dan karena itu harus terjadi setelah populasi dibagi), contohnya adalah apa yang disebut "mutasi emas" di SLC24A5 (rs1426654) atau polimorfisme di IRF4 (rs12203592).


Kurangnya keragaman dalam penelitian genetik dapat merugikan kesehatan kita

Studi genetik skala besar sebagian besar masih menggunakan data dari orang-orang keturunan Eropa—dan itu buruk untuk semua orang.

Kurangnya representasi orang-orang keturunan non-Eropa dalam studi genetik dapat memperburuk kesenjangan yang ada dalam kesehatan. Kredit Gambar: qimono, Pixabay

Tidak pernah lebih cepat, lebih mudah, atau lebih murah untuk mengurutkan genom manusia. Seluruh kode genetik individu dapat diurai hanya dalam waktu satu jam, memungkinkan para peneliti untuk menjelajahi miliaran pasangan basa untuk pola yang mungkin memprediksi risiko seseorang terkena penyakit. Secara teknologi, studi tentang genetika manusia tetap menjadi yang terdepan.

Namun, pada poros keragaman, kemajuan sangat kurang.

Selama hampir 20 tahun, para ilmuwan telah menggunakan studi asosiasi genom, yang dikenal sebagai GWAS, untuk mengidentifikasi hubungan antara varian genetik dan risiko penyakit. Tetapi menurut komentar yang diterbitkan hari ini di jurnal Sel, 78 persen data yang digunakan dalam GWAS berasal dari orang-orang yang sebagian besar keturunan Eropa—meskipun mereka hanya 16 persen dari populasi global. Kegagalan untuk memasukkan populasi yang beragam secara ras dan etnis dalam penelitian genetik menghambat kemampuan kita untuk memahami kesehatan dan penyakit manusia dan memperburuk kesenjangan kesehatan yang sudah berlangsung lama, tulis para penulis.

Konsekuensi dari perbedaan data ini telah terbukti sangat nyata. Dokter telah mengetahui selama beberapa dekade bahwa orang-orang keturunan Afrika, Puerto Rico, dan Meksiko menderita tingkat kematian terkait asma yang luar biasa tinggi, tetapi baru belakangan ini mengetahui mengapa hal ini mungkin terjadi: Kelompok-kelompok ini biasanya membawa varian genetik yang dapat membuat mereka kurang sensitif terhadap albuterol , obat yang digunakan dalam inhaler. Hubungannya mungkin terlihat jelas ketika melihat kumpulan data genomik yang beragam—tetapi lebih dari 90 persen penelitian paru-paru telah dilakukan pada populasi keturunan Eropa.

“[Komentar] ini adalah perspektif yang sangat penting, dan memiliki jenis data yang tepat yang kita butuhkan untuk terus mendorong percakapan ini ke depan,” kata Shawneequa Callier, ahli bioetika yang berspesialisasi dalam penelitian etika genetika di Fakultas Kedokteran Universitas George Washington. dan Ilmu Kesehatan.

Ada kemajuan, tetapi paling-paling minimal.

Masalahnya bukan yang baru — dan memang benar bahwa, pada satu titik, segalanya jauh lebih buruk. Pada tahun 2009, hanya tujuh tahun setelah publikasi GWAS pertama yang sukses, 96 persen peserta studi yang mengejutkan adalah keturunan Eropa. Tetapi bagian terbesar dari kesenjangan itu telah ditutup oleh peningkatan baru-baru ini dalam studi genetik orang Asia, yang sekarang mewakili sekitar 10 persen subjek GWAS.

Peningkatan populasi kurang terwakili lainnya, di sisi lain, tetap marjinal di terbaik. Sampai hari ini, individu yang diidentifikasi sebagai keturunan Afrika, Hispanik, atau Latin berjumlah kurang dari empat persen orang yang direkrut ke GWAS.

Kecondongan yang berpusat pada Eropa ini mungkin merupakan salah satu hambatan terbesar terhadap kemanjuran pengobatan presisi, di mana dokter dapat menggunakan susunan genetik unik setiap pasien untuk menyesuaikan perawatan dan saran medis. Sudah, informasi yang diperoleh dari GWAS telah menghasilkan wawasan penting tentang peran gen dalam daftar kondisi yang berkembang, termasuk obesitas, kanker prostat, diabetes tipe 2, dan skizofrenia. Tetapi seperti yang terjadi, mereka yang memiliki keturunan Eropalah yang paling diuntungkan.

“Masalah keragaman tidak hanya moral, tetapi juga ilmiah,” kata Alicia Martin, ahli genetika di Broad Institute of MIT dan Harvard. “Ada perbedaan mengejutkan yang belum kami tangani yang akan memengaruhi tes klinis atau bagian lain dari pengobatan presisi.”

Distribusi kategori leluhur dalam persentase yang termasuk dalam studi asosiasi genome-wide (GWAS) berdasarkan studi (kiri) dan berdasarkan jumlah total individu (kanan). Kredit Gambar: Sirugo dkk. 2019, Sel

Dengan berfokus hanya pada sebagian dari populasi manusia, kita pasti akan kehilangan faktor-faktor penentu kesehatan yang penting, kata Sarah Tishkoff, ahli genetika di Perelman School of Medicine University of Pennsylvania dan salah satu rekan penulis komentar baru. Misalnya, beberapa varian genetik dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan cystic fibrosis — dan yang umum pada individu keturunan Eropa tidak sama dengan yang paling sering ditemukan pada orang dengan keturunan Afrika. Kumpulan subjek penelitian yang sempit membuat para peneliti terlalu mudah untuk melewatkan varian genetik yang jarang terjadi pada orang kulit putih. Dan jika varian genetik tersebut tidak dikatalogkan dengan yang lain, orang yang membawanya mungkin kehilangan informasi diagnostik yang penting.

Ini adalah percakapan yang sangat relevan mengingat peningkatan baru-baru ini di perusahaan genomik pribadi seperti 23andMe, yang baru-baru ini mengumumkan bahwa mereka akan menawarkan informasi kepada pelanggannya tentang risiko mereka terkena diabetes tipe 2, kata Martin. Tetapi kekuatan prediksi mungkin tidak akan sama di seluruh papan, katanya, mengingat bahwa tes genetik mungkin tampil hingga empat atau lima kali lebih baik pada orang-orang keturunan Eropa daripada pada orang-orang dengan keturunan lain.

Juga tidak perlu banyak dampak untuk menyimpang dari kurangnya informasi menjadi keterangan yg salah, kata Tishkoff. Dalam sebuah studi tahun 2016, para peneliti menemukan bahwa tes genetik telah salah mengklaim bahwa beberapa pasien dengan keturunan Afrika memiliki risiko tinggi terkena penyakit jantung berdasarkan varian genetik yang mereka bawa. Tes telah dirancang menggunakan data dari populasi terutama kulit putih, di mana banyak varian lebih jarang. Tetapi varian yang diidentifikasi pada pasien ini sebenarnya benar-benar jinak — yang akan menjadi jelas jika orang kulit hitam tidak ditinggalkan dari penelitian sejak awal.

Setiap orang harus memiliki kesempatan yang sama untuk memahami penyakit yang mungkin mereka hadapi, kata Tishkoff. Saat ini, itu bukan dunia tempat kita tinggal.


Menempatkan keragaman di depan dan di tengah

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Alam, para peneliti mengidentifikasi 27 varian genom baru yang terkait dengan kondisi seperti tekanan darah, diabetes tipe II, penggunaan rokok, dan penyakit ginjal kronis pada populasi yang beragam. Tim mengumpulkan data dari 49.839 orang Afrika-Amerika, Hispanik/Latin, Asia, Penduduk Asli Hawaii, Penduduk Asli Amerika, dan orang-orang yang diidentifikasi sebagai orang lain dan tidak ditentukan oleh kelompok etnis tersebut. Penelitian ini bertujuan untuk lebih memahami bagaimana varian genomik mempengaruhi risiko pembentukan penyakit tertentu pada orang-orang dari kelompok etnis yang berbeda. Pekerjaan ini didanai oleh National Human Genome Research Institute (NHGRI) dan National Institute on Minority Health and Health Disparities, keduanya bagian dari National Institutes of Health.

Dalam studi ini, para peneliti secara khusus mencari varian genomik dalam DNA yang dikaitkan dengan ukuran kesehatan dan penyakit. Setiap orang memiliki urutan DNA yang terdiri dari basa kimia A, C, G, T. Varian genomik terjadi di daerah DNA di mana salah satu basa tersebut diganti dengan yang lain, di berbagai individu. Tim menemukan bahwa beberapa varian genom secara khusus ditemukan pada kelompok tertentu. Lainnya, seperti beberapa yang terkait dengan fungsi hemoglobin (protein dalam darah yang membawa oksigen), ditemukan dalam beberapa kelompok.

“Ada manfaat ilmiah untuk memasukkan orang-orang dari kelompok etnis yang berbeda dalam studi penelitian. Makalah ini memberi kita gambaran sekilas tentang bagaimana keragaman etnis dapat dimanfaatkan untuk lebih memahami biologi penyakit dan implikasi klinis, ”kata Lucia Hindorff, Ph.D., direktur program di Divisi Kedokteran Genomik di NHGRI dan rekan penulis makalah ini. . “Makalah ini mewakili upaya komprehensif yang penting untuk memasukkan keragaman ke dalam studi skala besar, mulai dari desain studi hingga analisis data.”

Selain menemukan varian genom baru, penelitian ini menilai apakah hubungan penyakit yang diketahui dengan 8.979 varian genom yang mapan dan penyakit spesifik pada populasi keturunan Eropa dapat dideteksi pada populasi Afrika-Amerika, Hispanik/Latino, Asia, Hawaii Asli, dan Penduduk Asli Amerika.

Temuan mereka menunjukkan bahwa frekuensi varian genom yang terkait dengan penyakit tertentu dapat berbeda dari satu kelompok ke kelompok lainnya. Misalnya, hubungan kuat ditemukan antara varian genomik baru dan perokok dan penggunaan rokok harian mereka pada peserta asli Hawaii. Namun, asosiasi ini tidak ada atau jarang terjadi di sebagian besar populasi lain. Tidak ditemukannya varian di semua kelompok meskipun jumlah peserta yang besar di setiap kelompok memperkuat argumen bahwa temuan dari satu populasi tidak selalu dapat digeneralisasikan ke yang lain.

Varian dalam gen hemoglobin, gen yang dikenal karena perannya dalam anemia sel sabit, dikaitkan dengan jumlah glukosa darah yang lebih besar yang melekat pada hemoglobin pada orang Afrika-Amerika. Kertas di Alam adalah yang pertama mengkonfirmasi hubungan ini dalam Hispanik/Latin, yang memiliki nenek moyang yang sama yang bercampur dengan keturunan Eropa, Afrika, dan penduduk asli Amerika.

Upaya semacam itu sangat penting karena sebagian besar penelitian genomik manusia menggunakan data yang sebagian besar didasarkan pada populasi keturunan Eropa kulit putih. Misalnya, studi terpisah menunjukkan bahwa di antara 2.500 makalah genomik manusia yang baru-baru ini diterbitkan, hanya 19% dari individu yang diteliti adalah peserta non-Eropa.

Pencantuman populasi non-Eropa dalam studi penting karena etnisitas dapat menjelaskan sebagian perbedaan kerentanan terhadap penyakit dan efek pengobatan. Ini karena mungkin ada varian genomik yang ada pada populasi etnis lain yang meningkatkan risiko penyakit, tetapi mereka tidak akan ditemukan jika penelitian hanya dilakukan pada populasi kulit putih Eropa. Menggunakan data genom dari orang kulit putih Eropa untuk memperkirakan populasi lain mungkin tidak secara akurat memprediksi beban penyakit yang dibawa oleh kelompok tersebut.

Kajian tersebut merupakan bagian dari Arsitektur Populasi menggunakan Genomics and Epidemiology (PAGE) konsorsium, yang dibentuk pada tahun 2008, terdiri dari para peneliti di NHGRI dan pusat-pusat di seluruh Amerika Serikat. Kertas di Alam pada penelitian yang dipimpin oleh para peneliti di Icahn School of Medicine di Mount Sinai, Fred Hutchinson Cancer Research Center, dan pusat akademik lainnya, adalah hasil kerja yang dilakukan oleh konsorsium dalam lima tahun terakhir.

Studi ini merupakan tolok ukur yang membahas kebutuhan akan metode dan alat baru untuk mengumpulkan dan menyebarluaskan data genom dalam jumlah besar dan beragam, agar hasilnya bermanfaat secara klinis. “Pada akhirnya, studi PAGE menggarisbawahi nilai mempelajari populasi yang beragam, karena hanya dengan pemahaman penuh tentang variasi genom di seluruh populasi, peneliti dapat memahami potensi penuh dari genom manusia,” kata Dr. Hindorff.

Melalui PAGE dan studi selanjutnya, para peneliti akan dapat mengidentifikasi varian genom yang terkait dengan penyakit dari yang tidak, tetapi juga untuk memahami bagaimana asosiasi tersebut berbeda antar ras dan etnis. Pada gilirannya, pemahaman yang lebih baik ini dapat digunakan untuk menargetkan dan menyesuaikan perawatan baru untuk memaksimalkan manfaat di berbagai populasi.


Menyelidiki varian langka dalam populasi yang berbeda secara etnis (keturunan Eropa & keturunan Afrika) - Biologi

Didukung oleh hibah National Institutes of Health HL087699, HL49612, AI50024, AI44840, HL075417, HL072433, AI41040, ES09606, HL072433, dan RR03048 dan hibah US Environmental Protection Agency 83213901, dan hibah NIGMS S06GM08015. Genotip seluruh genom dari studi Eropa didanai oleh Wellcome Trust, Medical Research Council, Kementerian Pendidikan Tinggi dan Penelitian Prancis, Kementerian Pendidikan dan Penelitian Jerman (BMBF), Jaringan Penelitian Genom Nasional (NGFN), National Institutes of Health (National Human Genome Research Institute dan National Heart, Lung, and Blood Institute GRA), dan Komisi Eropa sebagai bagian dari GABRIEL (studi multidisiplin untuk mengidentifikasi penyebab genetik dan lingkungan dari asma di Komunitas Eropa). K. C. B. sebagian didukung oleh Program Cendekiawan Mary Beryl Patch Turnbull. R. A. M. didukung oleh Program Penelitian Intramural dari National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

Pengungkapan potensi konflik kepentingan: RA Mathias, L. Gao, P. Gao, CM Ongaco, KN Hetrick, KF Doheny, EW Pugh, AF Scott I. Ruczinski, TH Beaty, dan KC Barnes telah menerima dukungan penelitian dari National Institutes kesehatan. N. N. Hansel telah menerima dukungan penelitian dari Pfizer. N. F. Adkinson memiliki kepemilikan ekuitas di AllerQuest LLC, telah menerima dukungan penelitian dari National Institutes of Health, dan telah memberikan kesaksian ahli tentang topik hipersensitivitas obat. M. C. Liu adalah konsultan untuk Dewan Penasihat Novartis dan telah menerima dukungan penelitian dari Pfizer, Centocor, dan Novartis. J. Ford adalah konsultan untuk GlaxoSmithKline dan telah menerima dukungan penelitian dari National Institutes of Health dan Centers for Medicare and Medicaid Services. B. A. Raby adalah Editor Bagian Up to Date dan merupakan dosen tetap untuk Novartis Pharmaceuticals. S. T. Weiss telah menerima dukungan penelitian dari Genentech. M. Kabesch memiliki perjanjian keuangan dengan Roxall, Glaxo Wellcome, Novartis, Sanofi Aventis, dan Allergopharma dan telah menerima dukungan penelitian dari DFG, BMBF, dan Uni Eropa. G. Abecasis telah menerima dukungan penelitian dari GlaxoSmithKline dan National Institutes of Health. Penulis lainnya telah menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.


Hasil

Demografi leluhur kohort TCGA

Kami mengklasifikasikan 9899 kasus TCGA dengan data germline pass-QC di 33 jenis kanker menurut nenek moyang yang ditentukan genotipe yang ditentukan oleh kelompok kerja PanCanAtlas Ancestry Informative Markers (AIM) (File tambahan 1: Gambar. S1, bagian “Metode”, Tabel 1 ). Keturunan Eropa mengandung 82,68% (n = 8184) individu dalam kelompok ini. Sisa dari kohort terdiri dari 9,76% (n = 966) Keturunan Afrika, 6,56% (n = 649) Keturunan Asia Timur, 0,48% (n = 48) Keturunan Asia Selatan, 0,41% (n = 41) Keturunan penduduk asli/Amerika Latin, dan 0,11% (n = 11) keturunan campuran. Kohort tumor spesifik leluhur terbesar adalah karsinoma invasif payudara (BRCA) untuk leluhur Eropa (n = 811) dan keturunan Afrika (n = 180), karsinoma hepatoseluler hati (LIHC) untuk keturunan Asia Timur (n = 162), dan karsinoma tiroid (THCA) untuk keturunan Pribumi/Amerika Latin (n = 11) dan keturunan Asia Selatan (n = 11).

Gen predisposisi kanker spesifik nenek moyang

Mengakui keterbatasan kekuatan untuk menilai asosiasi spesifik leluhur seperti yang ditunjukkan oleh analisis kekuatan post hoc (File tambahan 1: Gbr. S2), kami berusaha mengidentifikasi gen predisposisi kanker dalam setiap leluhur. Kami menganggap gen predisposisi kanker sebagai gen yang secara statistik diperkaya untuk kumpulan patogen dan kemungkinan varian patogen (disebut di sini sebagai varian predisposisi) seperti yang diklasifikasikan sebelumnya [20]). Untuk setiap pasangan tipe kanker keturunan, kami melakukan analisis regresi multivariat yang mengoreksi usia onset, jenis kelamin, dan dua komponen utama pertama.

Bersama dengan 36 asosiasi gen kanker (FDR < 0,05, uji Wald) yang ditemukan pada keturunan Eropa, kami mengidentifikasi dua asosiasi gen kanker spesifik pada keturunan Afrika: BRCA2 pada kanker ovarium (OV) (OR = 8,5 [95% CI, 1,5–47,4] FDR = 0,045) dan LUSC (OR = 41,4 [95% CI, 6,1–275,6] FDR = 0,002). Kami juga mengidentifikasi satu asosiasi dalam keturunan Asia Timur, BRIP1 di STAD (OR = 12,8 [95% CI, 1,8-90,84] FDR = 0,038) (Gbr. 1, File tambahan 2: Tabel S2a). Sedangkan asosiasi BRCA2 dan LUSC pertama kali dijelaskan dalam keturunan Afrika-Amerika di sini, BRCA2 sebelumnya ditemukan terkait dengan kanker paru-paru non-sel kecil (termasuk LUAD dan LUSC) dan kanker ovarium (OV) pada keturunan Eropa [35,36,37]. Asosiasi dari BRIP1 predisposisi STAD pada keturunan Asia Timur juga dilaporkan sebelumnya pada keturunan Eropa [38]. Temuan ini (termasuk asosiasi baru) dalam populasi kanker heterogen yang besar dibangun di atas penelitian yang lebih tua yang mengevaluasi gen kecenderungan kanker individu dan risiko kanker di seluruh leluhur.

Gen predisposisi kanker diidentifikasi di setiap keturunan di 9899 kasus TCGA di seluruh jenis kanker di keturunan Afrika, Asia Timur, dan keturunan Eropa. A Pasangan gen kanker spesifik keturunan dari dataset TCGA yang mengandung varian predisposisi kanker seperti yang diidentifikasi oleh analisis regresi logistik multivariat. Setiap nomor mewakili frekuensi pembawa gen predisposisi dalam kelompok kanker itu. Gen dengan asosiasi yang signifikan (uji Wald FDR < 0,05) disorot dengan kotak biru. B Asosiasi gen predisposisi kanker yang signifikan (FDR & lt 0,05) diidentifikasi pada keturunan Afrika dan Asia Timur

Gen predisposisi terkait teratas dan frekuensi pembawanya sangat bervariasi di seluruh leluhur (Gbr. 1a). Untuk gen dengan hubungan yang signifikan dalam keturunan Afrika, kami mengamati frekuensi pembawa yang lebih tinggi dibandingkan dengan nenek moyang lainnya. Misalnya, di LUSC, BRCA2 varian predisposisi ditemukan pada 2 dari 29 sampel keturunan Afrika (6,9%), sedangkan kami hanya menemukan 1 BRCA2 pembawa dari 455 sampel keturunan Eropa (0,44%).

Kami selanjutnya menyelidiki apakah perbedaan lintas leluhur dalam frekuensi gen predisposisi juga diamati pada kohort lain. Secara khusus, kami memeriksa tingkat tingkat gen individu yang membawa varian patogen dan kemungkinan patogen dalam kohort non-kanker gnomAD [30, 31] (118.479 WES dan 15.708 sampel WGS, bagian "Metode", File tambahan 2: Tabel S3) . BRCA2 menunjukkan frekuensi tertinggi dalam keturunan Afrika (0,072%) daripada semua keturunan yang ditentukan lainnya, termasuk Eropa non-Finlandia (0,048%) dan Asia Timur (0,047%). BRIP1 juga menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi pada keturunan Asia Timur (0,068%) daripada semua leluhur (≤ 0,045%) kecuali untuk keturunan Eropa non-Finlandia (0,099%).

Untuk menghasilkan hipotesis untuk studi yang ditargetkan di masa depan, kami menyelidiki gen yang berimplikasi pada leluhur menggunakan pengujian frekuensi total (TFT) dari varian predisposisi, sepenuhnya mengakui potensi pembaur menggunakan metode ini (File tambahan 2: Tabel S2b). Kami mengidentifikasi 7 sugestif (FDR & lt 0,05 dalam analisis TFT) asosiasi gen kanker spesifik leluhur dalam keturunan Afrika, 6 di antaranya telah dijelaskan sebelumnya termasuk SDHB di PCPG [39], ATM di PRAD [40, 41], FH di KIRP [42], VHL di KIRC [43], PTEN di UCEC [44], dan BRCA2 dalam OV [12]. Kami juga menemukan kembali BRCA2 di LUSC dijelaskan di atas. Dalam keturunan Asia Timur, kami mengidentifikasi 3 asosiasi batas-sugestif (FDR = 0,32): RECQL di STAD, BRIP1 dalam STAD, dan TIANG di LIHC. Di STAD, RECQL dan BRIP1 masing-masing mempengaruhi 2 dari 90 kasus keturunan Asia Timur, tetapi tidak satu pun dari 294 kasus keturunan Eropa. Dalam LIHC, dua varian pemotongan protein terlihat di TIANG di antara 162 kasus keturunan Asia Timur dibandingkan dengan tidak ada satu pun dalam 179 kasus keturunan Eropa. Asosiasi sugestif ini masih harus ditetapkan dan hanya digunakan untuk mengidentifikasi varian predisposisi potensial dengan bukti somatik pendukung.

Varian predisposisi spesifik keturunan

Kami selanjutnya memeriksa kecenderungan spesifik leluhur pada tingkat varian (Gbr. 2, File tambahan 2: Tabel S4) untuk 3 asosiasi signifikan dari analisis regresi logistik multivariat dan 7 asosiasi sugestif dari analisis TFT. Pasangan gen kanker termasuk 15 varian predisposisi dalam keturunan Afrika dan 6 lainnya dalam keturunan Asia Timur.

Varian germline predisposisi spesifik keturunan. Varian predisposisi dalam signifikan (analisis regresi A) dan sugestif (pengujian beban varian langka B) asosiasi gen kanker ditampilkan. Varian diberi label dengan jumlah pembawa dan diwarnai oleh leluhur pembawa masing-masing (Leluhur Eropa: biru, leluhur Afrika: merah, Leluhur Asia Timur: hijau). A Varian predisposisi signifikan yang diidentifikasi pada nenek moyang Afrika dan Asia Timur ditunjukkan pada masing-masing jenis kanker. Untuk BRCA2, varian predisposisi di semua kanker ditampilkan (atas) dibandingkan dengan dua jenis kanker dengan hubungan yang signifikan pada keturunan Afrika (LUSC dan OV, bawah). Demikian pula, varian predisposisi berkontribusi pada hubungan signifikan dari BRIP1 di STAD dalam keturunan Asia Timur ditampilkan. B Varian predisposisi sugestif yang diidentifikasi dalam keturunan Afrika ditunjukkan untuk ATM, FH, dan VHL gen dalam jenis kanker terkait mereka. Peristiwa bi-allelik di setiap pembawa dihubungkan oleh braket garis abu-abu di mana mutasi somatik hit kedua ditandai dengan sebuah kotak. C Varian predisposisi sugestif garis batas yang diidentifikasi dalam keturunan Asia Timur ditunjukkan untuk RECQL di STAD dan TIANG di LIHC

Tak satu pun dari varian di atas yang ditemukan pada keturunan Afrika diamati pada nenek moyang lain dalam jenis kanker tersebut (Gbr. 2). Di seluruh kohort TCGA pan-kanker, semua BRCA2 varian frameshift yang ditemukan di LUSC dan OV unik untuk keturunan Afrika. Untuk gen terkait lainnya dalam keturunan Afrika, termasuk ATM (PRA), FH (KIRP), dan VHL (KIRC), varian predisposisi berbeda antara keturunan Afrika dan Eropa (Gbr. 2b). Varian predisposisi spesifik keturunan Afrika termasuk varian situs sambatan ATM c.2921+1G>A dan FH c.556-2A>T, varian pemotongan protein ATM p.T2333fs dan FH p.S187*, dan varian missense ATM hal.R3008C. VHL p.C162F adalah satu-satunya varian berulang yang ditemukan pada dua kasus KIRC.

Dalam keturunan Asia Timur, kami menilai varian predisposisi dalam BRIP1 (STAD), TIANG (LIHC), dan RECQL (STAD) (Gbr. 2a dan c). Ini termasuk dua BRIP1 varian p.I525fs dan p.E1222fs dan dua varian pemotongan protein di TIANG dan RECQL, masing-masing. Keenam varian predisposisi tidak dibagi dengan nenek moyang lain dalam kohort TCGA (Gbr. 2c).

Kami selanjutnya menganalisis frekuensi varian dari kumpulan data non-kanker gnomAD ini [30, 31]. Di antara varian predisposisi spesifik keturunan Afrika, varian tempat sambungan ATM c.2921+1G>A (Jumlah alel keturunan Afrika [AC]/jumlah total alel [AN] = 1/14.878 frekuensi alel [AF] = 0,0067%) dan BRCA2 p.R3128* (Afrika ancestry AC/AN = 4/23.610 AF = 0.016%) adalah satu-satunya varian yang ada di Afrika dan Eropa non-Finlandia dalam dataset gnomAD-non-kanker. Semua varian lain tidak ada dalam keturunan Afrika dan sebagian besar keturunan lain di gnomAD kecuali SDHB p.R46* (Eropa Finlandia AC/AN = 2/25.066 AF = 0,007%) dan ATM p.R3008C (Asia Timur AC/AN = 1/17.688 AF = 0,005%). Demikian pula, hanya dua dari enam varian predisposisi spesifik nenek moyang Asia Timur, BRIP1 p.E1222Gfs (Asia Timur AC/AN = 19/11,232 AF = 0,05%) dan TIANG p.Tyr1078fs (Asia Timur AC/AN = 1/17.692 AF = 0,005%), hadir secara eksklusif dalam dataset gnomAD-non-kanker keturunan Asia Timur. Sebagai catatan, 7 dari 15 varian predisposisi, termasuk BRCA2 varian di OV (p.Y1710fs, p.K1202fs) dan di LUSC (p.V3082fs), tidak ditemukan di ClinVar [45]. Ketika VHL p.C162F tidak memiliki catatan ClinVar, p.C162W co-localizing menunjukkan tiga laporan patogenisitas dan satu laporan dengan signifikansi yang tidak pasti.

Kami juga menyelidiki keberadaan enam varian predisposisi dalam keturunan Asia Timur dari kumpulan data non-kanker gnomAD. Hanya TIANG p.Y1078fs (AC/AN = 1/17.692, AF = 0,0056%) dan BRIP1 p.E1222fs (AC/AN = 11/19,232, AF = 0,057%) hadir secara eksklusif dalam dataset gnomAD-non-kanker keturunan Asia Timur. Semua varian keturunan Asia Timur lainnya tidak terdeteksi dalam kumpulan data ini. Sebagai catatan, tidak satu pun dari enam varian yang sebelumnya dilaporkan di ClinVar [45].

Acara dua pukulan germline-somatik

Kami selanjutnya memeriksa hipotesis dua pukulan, di mana pukulan kedua somatik dari gen yang sama ditemukan pada pembawa varian predisposisi germline [46, 47]. Pertama, kami menyelidiki sejauh mana hilangnya heterozigositas (LOH) dari varian predisposisi menggunakan uji statistik kami yang dikembangkan sebelumnya [38] (bagian "Metode") yang membandingkan varian fraksi alel dalam tumor vs sampel normal. Di antara varian yang diamati pada keturunan Afrika, kami mengamati LOH yang signifikan (FDR & lt 0,05) untuk kedua varian pemotongan di SDHB p.R116fs dan p.R46* di PCPG (Gbr. 3a). Tiga varian tambahan menunjukkan LOH yang signifikan, termasuk BRCA2 p.R3128* (LUSC), BRCA2 p.K1202fs (OV), dan FH p.S187* (KIRP). Kami juga mengamati LOH sugestif (FDR < 0,15 atau tumor VAF > 0,6) untuk ATM c.2921+1G>A (PRAD) dan BRCA2 p.Y1710fs (OV) (Gbr. 3b). Di antara enam varian predisposisi dalam keturunan Asia Timur, hanya TIANG p.E2137* (LIHC) menunjukkan LOH yang signifikan (Gbr. 3a).

Hilangnya heterozigositas (LOH) dan efek transkripsi yang terkait dengan varian garis germinal predisposisi spesifik keturunan. A LOH dalam varian predisposisi spesifik leluhur ditunjukkan dengan membandingkan frekuensi alel varian pada tumor vs. pada sampel normal. Setiap titik menunjukkan varian dan gen yang terpengaruh diberi label dalam kasus di mana menunjukkan ketidakseimbangan alel yang signifikan dan penghapusan nomor salinan dari alel tipe liar (dalam warna ungu). Varian menunjukkan ketidakseimbangan alel yang signifikan, namun tidak ada bukti konklusif alel tipe liar dianggap sebagai LOH lain dan ditandai dengan warna kuning. Semua varian lainnya ditampilkan dalam warna abu-abu. B Hitung distribusi setiap jenis kejadian LOH di seluruh gen dalam keturunan Afrika, keturunan Asia Timur, dan keturunan Eropa. Perhatikan mengingat jumlah acara yang lebih besar, x-sumbu untuk nenek moyang Eropa ditampilkan pada skala yang berbeda

Sebagai mekanisme alternatif dari serangan kedua somatik, kami mengidentifikasi tiga mutasi biallelik di mana varian predisposisi germline yang langka digabungkan dengan mutasi somatik kedua dari gen yang sama, semuanya ditemukan pada pembawa keturunan Afrika (diberi label pada Gambar 2b, File tambahan 2: Tabel S4b). Dalam pembawa PRAD dari ATM, varian germline p.L2332fs digabungkan dengan mutasi p.E2164K somatik pada pembawa KIRC VHL, varian germline p.C162F digabungkan dengan mutasi somatik p.E186*. Dalam pembawa KIRP dari FH, yang FH ekspresi gen rendah (Gbr. 4a), varian germline p.S187* digabungkan dengan mutasi somatic splice-site c.1390+6T>A. Analisis RNA dari tumor KIRP mengungkapkan bahwa somatik FH: c.1390+6T>A menyebabkan kesalahan penyambungan 27,6% transkrip dalam RNA tumor, seperti yang ditunjukkan oleh jumlah pembacaan yang mencakup situs sambungan konsensus (n = 68) dan situs sambungan samar baru (n = 26) (kasus 2 pada Gambar 4b). Tak satu pun dari enam pembawa varian predisposisi dalam keturunan Asia Timur memendam mutasi somatik biallelic. Secara keseluruhan, penilaian LOH dan mutasi biallelic mendukung kontribusi varian terhadap onkogenesis melalui model two-hit.

Perubahan ekspresi terkait dengan varian predisposisi. A ekspresi gen mRNA dari gen yang terpengaruh dalam pembawa varian spesifik leluhur sebagai kuantil dalam kohort kanker masing-masing. Setiap titik menunjukkan tingkat ekspresi gen dari pembawa varian predisposisi yang diwarnai oleh keturunan. Varian non-Eropa yang sesuai dengan ekspresi 25% terbawah pada gen penekan tumor yang terpengaruh dan ekspresi 25% teratas pada onkogen yang terpengaruh diberi label lebih lanjut. B Penyorotan ekspresi RNA tumor (kotak merah) salah penyambungan ekson 5 dengan varian germline atau somatic splice site dalam dua kasus dengan FH varian situs sambatan seperti yang divisualisasikan menggunakan penampil genom terintegrasi (IGV). C Ekspresi RNA tumor untuk BRCA2 gen. Dua baris pertama sesuai dengan sampel dengan varian predisposisi germline yang digabungkan dengan atau tanpa peristiwa LOH somatik, masing-masing. Baris ketiga sesuai dengan sampel yang tidak terkait tanpa BRCA2 perubahan. Ketiga plot cakupan diskalakan secara kelompok untuk menunjukkan ekspresi yang lebih rendah dalam dua sampel yang disimpan BRCA2 perubahan

Perubahan ekspresi pada gen predisposisi

Untuk menguji efek transkripsi dari varian predisposisi, kami menyelidiki ekspresi gen dalam sampel tumor dari pembawa varian predisposisi (Gbr. 4a). Kami mengamati 154 keseluruhan dan 27 varian predisposisi spesifik nenek moyang non-Eropa yang muncul bersamaan dengan ekspresi ekstrim (> 80% atau < 20% dalam kelompok kanker yang sama) dari masing-masing gen, meskipun ukuran sampel saat ini menghalangi kami untuk menemukan secara signifikan gen terkait dibandingkan dengan non-pembawa dalam setiap kelompok kanker nenek moyang (File tambahan 2: Tabel S5a).

Semua varian terkait ekspresi adalah varian heterozigot germline pada tingkat DNA. Tingkat fraksi alel varian mereka dalam data RNAseq tumor (RNA VAF) dengan demikian menunjukkan tingkat ekspresi spesifik alel (ASE). Maskapai penerbangan Afrika SDHB varian terpotong p.R116fs (peringkat ekspresi gen yang sesuai di 0,5 persentil terbawah di antara semua kasus PCPG [0,5%], RNA VAF = 0,25 dan p.R46* (9% di PCGP, RNA VAF = 0,80) menunjukkan rendah SDHB ekspresi. Maskapai penerbangan Afrika BRCA2 p.Y1710fs (6% di OV, RNA VAF = 0) dan p.3082fs (15% di LUSC, RNA VAF = 0) juga menunjukkan rendah BRCA2 (Gbr. 4c). Dalam kasus OV, garis germinal BRCA2 p.Y1710fs digabungkan dengan peristiwa LOH somatik, mengakibatkan hilangnya yang hampir lengkap BRCA2 ekspresi.

Kedua pembawa keturunan Afrika dari FH varian predisposisi, FH p.S187* (2% dalam KIRP, RNA VAF = 0,13) dan FH:c.556-2A>T (2% dalam KIRP, RNA VAF = 0,50), menunjukkan ekspresi FH yang rendah. Selain somatik biallelic FH:c.1390+6T>A mutasi pada pembawa germline FH p.S187* yang dijelaskan sebelumnya, kami juga mengamati peristiwa mis-splicing dalam kasus berbeda yang membawa germline FH:c.556-2A>T pada tingkat RNA (kasus 1 pada Gambar 4b).

Untuk nenek moyang lain, tumor dari satu pembawa varian predisposisi keturunan Pribumi/Amerika Latin, NF1 p.Y489C, menunjukkan rendah NF1 ekspresi mRNA (2% dalam BRCA, RNA VAF = 0). Secara keseluruhan, RNA VAF dari sebagian besar varian pemotongan protein yang tidak disertai dengan LOH bervariasi antara 0 dan 0,25 (File tambahan 2: Tabel S5a), menunjukkan degradasi alel mutan.

Many predisposing truncating variants of tumor suppressors are assumed to lead to loss of gene expression through mechanisms such as nonsense-mediated decay (NMD). Using the NMD Classifier [48], we revealed all frameshift variants found in the African and East Asian ancestries were located in the NMD-competent region (Additional file 1: Fig. S3). These results support that a fraction of predisposing variants likely result in reduced gene products of tumor suppressors in ancestral groups.

Conversely, for the rare tumors with germline variants in oncogenes, the two predisposing MEMBASAHI variants are coupled with elevated MEMBASAHI expression in their African ancestry carriers, including p.C631Y (84% in KIRC) and p.D634Y (91% in PCGP).

Power consideration for predisposing gene discovery

Given the currently limited sample sizes in most of the minority cohorts, we sought to identify the required numbers of samples to discover novel cancer predisposing genes. We performed post hoc power analyses to detect a rare-variant association in an aggregation test using SKAT [34]. We assumed that a high proportion (80%) of variants are casual when focusing on prioritized predisposing variants in accordance with ACMG/AMP guidelines (Additional file 2: Table S6a, see the “Methods” section) [26, 27, 32]. The detection of rare variants (AF < 0.01) with moderate effect sizes (odds ratio [OR] > 5) with at least 80% power requires sample sizes exceeding 1000 samples (n = 1014) per cancer type (Additional file 1: Fig. S2A).

The sample size requirement suggests limited power for ancestry-specific analyses using TCGA, one of the largest cancer sequencing cohorts to date. For the largest ancestry subgroup in the study, European-ancestry BRCA cases (n = 811), there is 67% power to detect genes with smaller effect sizes (OR < 3). For all other ancestries, their respective largest cohorts afford inadequate power to detect genes with large effect sizes (OR = 9), including the African ancestry BRCA cohort (n = 180, power = 36%), the East Asian-ancestry LIHC cohort (n = 162, power = 24.5%), and the Native/Latin American-ancestry THCA cohort (n = 11, power = < 1%). As a reference, most known cancer predisposing genes, including ATM, PTEN, STK11, CHEK2, BRIP1, dan PALB2, have an estimated OR < 10. BRCA1/BRCA2 are exceptions with an OR > 10 for BRCA, but also show more moderate OR for other cancer types [49]. Despite limited power, this TCGA study includes threefold more non-European cases (n = 1715) compared to the combined number of samples across 27 published non-TCGA sequencing studies that report race/ethnicity information from cancer cohorts (n = 764 non-Europeans, 10 cancer types) [9]. Moreover, the majority of these studies focused on somatic alterations, and only a handful reported ancestry-specific germline predisposition (Additional file 2: Table S7).

Standard power analyses have the caveat of assuming various unknown parameters that may be inaccurate. We thus performed a downsampling analysis using two cancer types with at least five significantly associated germline genes in the European-ancestry: pheochromocytoma and paraganglioma (PCPG) and sarcoma (SARC) [4] (Additional file 1: Fig. S2B, Additional file 2: Table S6b). We found that the sample size requirements differ for each gene and cancer cohort, likely due to varying penetrance. For example, six predisposing genes are discovered in both PCPG (n = 146) and SARC (n = 217) samples of the European ancestry, respectively, at their full cohort size. Upon downsampling the cohort size in half, we found VHL, SDHB, MEMBASAHI, dan NF1 to be still associated in 73 PCPG cases, whereas only TP53 remained significantly associated in 108 SARC cases. Even while assuming similar penetrance of the predisposing genes across ancestries, this analysis implicates that the discovery power is still far from saturation for most ancestry-specific cohorts (n < 100). The different predisposition landscapes across cancer types should also be accounted for in future study designs.


3 UTILITY OF GENETIC ANCESTRY IN HEALTH DISPARITIES RESEARCH

The use of genetic ancestry in biomedical research has become popular among biomedical researchers who understand that self-reported race is not a strong proxy for biology (Shriver & Kittles, 2004 Winkler, Nelson, & Smith, 2010 ). Genetic ancestry estimates can be used to correct for confounding effects of population stratification in genetic association studies of admixed populations (Halder & Shriver, 2003 ). Adjusting for population stratification in statistical models reduces chance of false positive or negative associations, when risk allele frequency is different between the ancestral populations and prevalence of disease is also different in two groups.

Genetic ancestry can also be used to dissect the complex relationship between the potentially ancestry-related genetic factors or sociocultural factors that are associated with health disparities. For example, investigators have long been interested in the relationship between skin color and socioeconomic status and hypothesized that psychosocial stress associated with having dark pigmentation was the reason for higher prevalence of hypertension in African Americans compared to European Americans (Harburg, Gleibermann, Roeper, Schork, & Schull, 1978 Klag, Whelton, Coresh, Grim, & Kuller, 1991 ). A study also found evidence of an interaction between skin color and socioeconomic factors (Sweet, McDade, Kiefe, & Liu, 2007 ). More recently, a study that included a large number of African American and Hispanic American women from Women's Health Initiative showed a significantly positive association between West African ancestry and hypertension in both African American and Hispanic American women, even after accounting for risk factors and a summary measurement of neighborhood socioeconomic characteristics derived from participants' census tract information (Kosoy et al., 2012 ). However, the Family Blood Pressure Program study did not support the finding, revealing that education, not genetic ancestry, was an important factor associated with blood pressure in African Americans (Non, Gravlee, & Mulligan, 2012 ). Given the lack of consensus in studies of genetic ancestry and hypertension, it is likely that ancestry-related genetic factors may contribute a small portion of risk of high blood pressure in African Americans. However, socioeconomic factors and psychosocial stress likely account for a larger portion of the differences in risk observed in across populations.

Cancer also disproportionately affects recently admixed populations. Anthropologists have studied many complex diseases but have not contributed much to cancer disparities research. Anthropology and anthropological perspectives can be integrated with oncology, population genetics, molecular epidemiology, and behavioral sciences to address cancer health disparities (Newman & Kaljee, 2017 ). The conceptual models used in population studies of health disparities generally include various factors from individual (biology/genetics and behavior), to community and societal levels, and further to structural levels (Alvidrez, Castille, Laude-Sharp, Rosario, & Tabor, 2019 Warnecke et al., 2008 ). Because numerous biological and sociocultural factors, including ancestral genomic background, contribute to cancer disparities, such a transdisciplinary approach is necessary to understand the etiology and variation of clinical and pathological characteristics in effort to reduce the cancer burden in racial/ethnic minority groups.

Genetic ancestry has been used to explore whether ancestral genetic background or behavioral and social factors can explain the difference in Bca incidence and clinical features and outcomes between Latinas and European American women (Al-Alem et al., 2014 Fejerman et al., 2008 Fejerman et al., 2010 Fejerman et al., 2013 ). Bca is the most common type of cancer among women (Siegel, Miller, & Jemal, 2020 ). Latinas have lower Bca incidence rate than European American women, but they are more likely to be diagnosed with advanced stage and have lower Bca specific survival rate than European American women (Iqbal, Ginsburg, Rochon, Sun, & Narod, 2015 Jemal et al., 2017 ). Studies among Latinas have shown that both genetic and social/behavioral factors contribute to the difference in Bca incidence between Latinas and European American women. Higher European ancestry was associated with increased risk of Bca in Latinas from California (Fejerman et al., 2008 ) and Mexican women (Fejerman et al., 2010 ). Without adjusting for socioeconomic status and risk factors, the association between European ancestry and Bca risk was very strong. However, genetic ancestry is also associated with educational attainment, socioeconomic status, and Bca risk factors (Ziv et al., 2006 ). Indigenous American ancestry was positively associated with obesity, especially among foreign-born Latinas. The inclusion of education, socioeconomic status, and Bca risk factors in the regression models weakened the association between genetic ancestry and Bca risk in these studies, illustrating that both genetic ancestry and sociocultural/socioeconomic factors increase Bca risk.

Similar approaches have been used to investigate associations of genetic ancestry with cardiovascular disease and atherosclerosis characteristics (Gebreab et al., 2015 Wassel et al., 2009 ), Type 2 diabetes (Cheng, Reich, et al., 2012 Qi et al., 2012 ), bone mineral density (Noel et al., 2017 ), obesity (Klimentidis, Arora, Zhou, Kittles, & Allison, 2016 ), and other diseases and traits. However, there are some limitations with the use of genetic ancestry. First, there has been a limitation in the number of socioeconomic, lifestyle, and health care access variables collected and included in the statistical analyses. Second, genetic ancestry estimates may be strongly correlated with sociocultural and behavioral risk factors (Florez et al., 2009 Ziv et al., 2006 ). Both genetic ancestry and traditional race/ethnicity groups may be a proxy for socioeconomic status or other sociocultural factors, and there may be residual confounding factors or unmeasured sociocultural factors that influenced the association between genetic ancestry and disease phenotypes that were not included in the statistical modeling (Drake, Galanter, & Burchard, 2008 ). Moreover, overemphasis of genetic ancestry's effect on health should be avoided because it may reinforce misconceptions on race and takes attentions away from sociocultural and behavioral factors that can be modified to reduce health disparities (Sankar et al., 2004 ). Nonetheless, genetic ancestry can capture the heterogeneity in ancestral genomic contributions in African American and Hispanic/Latino American populations, and the use of genetic ancestry allows one to investigate the relative effect of ancestry-related genetic factors on disease phenotypes compared to sociocultural factors, before investigators even attempt to identify specific genomic regions or polymorphisms that are associated with diseases that disproportionately impact racial/ethnic groups.


Kesimpulan

A substantial proportion (about 60%) of the difference in HbA1c between black and NHW DPP participants with the same level of glycemia is explained by the first genomic PCA factor capturing the degree of African ancestry. Our ability to explain a large proportion of this difference with the first PCA factor in contrast to a relatively small proportion with 60 genetic variants known to be robustly associated with HbA1c suggests that more genetic variants influencing HbA1c in individuals of African descent and possible nongenetic factors remain to be discovered. Although the recent GWAS meta-analysis investigating the genetics of HbA1c included 7564 individuals of African descent, it revealed only two variants specific to that population. To reveal additional genetic determinants of HbA1c, future studies need larger samples size to investigate both rare and common variants across whole genome.


Ucapan Terima Kasih

ICS received salary costs from the National Institute for Health Research (NIHR Clinical Lectureship). This study makes use of data generated by the Wellcome Trust Case–control Consortium. A full list of the investigators who contributed to the generation of the data is available from www.wtccc.org.uk. We are grateful to all patients and staff contributing to GENRA, SLESS, CARDERA and WTCCC2. We would like to particularly thank Dr Rachael Tan, Louise Nel, Abiola Harrison, Dr Nidhi Sofat, Debbie Johnson and Dr Louise Pollard for their help in recruiting patients to GENRA. GENRA was funded by Arthritis Research UK (Grant Reference 19739 to ICS) and supported by the National Institute for Health Research Clinical Research Network (NIHR CRN). Funding for the Wellcome Trust Case Control project was provided by the Wellcome Trust under awards 076113, 085475 and 090355.

Pendanaan: This article presents independent research funded by the National Institute for Health Research (NIHR). The views expressed are those of the authors and not necessarily those of the NHS, the NIHR or the Department of Health. The funders had no role in the study design, data collection and analysis, data interpretation, the writing of the manuscript or the decision to submit the manuscript for publication. This study also represents independent research part-funded by the NIHR Biomedical Research Centre (NIHR BRC) at South London and Maudsley NHS Foundation Trust and King’s College London, and the NIHR BRC at Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust and King’s College London.

Disclosure statement: The authors have declared no conflicts of interest.


Multiethnic PDX models predict a possible immune signature associated with TNBC of African ancestry

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive subtype most prevalent among women of Western Sub-Saharan African ancestry. It accounts for 15–25% of African American (AA) breast cancers (BC) and up to 80% of Ghanaian breast cancers, thus contributing to outcome disparities in BC for black women. The aggressive biology of TNBC has been shown to be regulated partially by breast cancer stem cells (BCSC) which mediate tumor recurrence and metastasis and are more abundant in African breast tumors.

Metode

We studied the biological differences between TNBC in women with African ancestry and those of Caucasian women by comparing the gene expression of the BCSC. From low-passage patient derived xenografts (PDX) from Ghanaian (GH), AA, and Caucasian American (CA) TNBCs, we sorted for and sequenced the stem cell populations and analyzed for differential gene enrichment.

Hasil

In our cohort of TNBC tumors, we observed that the ALDH expressing stem cells display distinct ethnic specific gene expression patterns, with the largest difference existing between the GH and AA ALDH+ cells. Furthermore, the tumors from the women of African ancestry [GH/AA] had ALDH stem cell (SC) enrichment for expression of immune related genes and processes. Among the significantly upregulated genes were CD274 (PD-L1), CXCR9, CXCR10 and IFI27, which could serve as potential drug targets.

Kesimpulan

Further exploration of the role of immune regulated genes and biological processes in BCSC may offer insight into developing novel approaches to treating TNBC to help ameliorate survival disparities in women with African ancestry.


Para penulis menyatakan bahwa penelitian dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Abdellaoui, A., Verweij, K. J., and Zietsch, B. P. (2014). No evidence for genetic assortative mating beyond that due to population stratification. Prok. Natal akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 111:E4137. doi: 10.1073/pnas.1410781111

Alexander, D. H., Novembre, J., and Lange, K. (2009). Fast model-based estimation of ancestry in unrelated individuals. Res. Genom 19, 1655�. doi: 10.1101/gr.094052.109

Allison, D. B., Neale, M. C., Kezis, M. I., Alfonso, V. C., Heshka, S., and Heymsfield, S. B. (1996). Assortative mating for relative weight: genetic implications. Perilaku gen. 26, 103�. doi: 10.1007/bf02359888

Bryc, K., Velez, C., Karafet, T., Moreno-Estrada, A., Reynolds, A., Auton, A., et al. (2010). Colloquium paper: genome-wide patterns of population structure and admixture among Hispanic/Latino populations. Prok. Natal akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 107(Suppl. 2), 8954�. doi: 10.1073/pnas.0914618107

Buss, D. M. (1985). Human mate selection: opposites are sometimes said to attract, but in fact we are likely to marry someone who is similar to us in almost every variable. NS. Sci. 73, 47�.

Buss, D. M. (1989). Conflict between the sexes: strategic interference and the evocation of anger and upset. J. Pers. Soc. Psychol. 56, 735�. doi: 10.1037//0022-3514.56.5.735

Cavalli-Sforza, L. L., Menozzi, P., and Piazza, A. (1994). The History and Geography of Human Genes. Princeton: Princeton University Press.

Chaix, R., Cao, C., and Donnelly, P. (2008). Is mate choice in humans MHC-dependent? Gen PLoS. 4:e1000184. doi: 10.1371/journal.pgen.1000184

Chang, C. C., Chow, C. C., Tellier, L. C., Vattikuti, S., Purcell, S. M., and Lee, J. J. (2015). PLINK generasi kedua: menghadapi tantangan kumpulan data yang lebih besar dan lebih kaya. Gigascience 4:7. doi: 10.1186/s13742-015-0047-8

Davies, G., Marioni, R. E., Liewald, D. C., Hill, W. D., Hagenaars, S. P., Harris, S. E., et al. (2016). Genome-wide association study of cognitive functions and educational attainment in UK Biobank (N = 112 151). Mol Psychiatry 21, 758�. doi: 10.1038/mp.2016.45

Delaneau, O., Zagury, J. F., and Marchini, J. (2013). Improved whole-chromosome phasing for disease and population genetic studies. Nat. Metode 10, 5𠄶. doi: 10.1038/nmeth.2307

Domingue, B. W., Fletcher, J., Conley, D., and Boardman, J. D. (2014). Genetic and educational assortative mating among US adults. Prok. Natal akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 111, 7996�. doi: 10.1073/pnas.1321426111

Frisancho, A. R., Wainwright, R., and Way, A. (1981). Heritability and components of phenotypic expression in skin reflectance of Mestizos from the Peruvian lowlands. NS. J. Phys. Anthropol. 55, 203�. doi: 10.1002/ajpa.1330550207

Geary, D. C. (2000). Evolution and proximate expression of human paternal investment. Psychol. Bull. 126, 55�. doi: 10.1037//0033-2909.126.1.55

Genomes Project, C., Auton, A., Brooks, L. D., Durbin, R. M., Garrison, E. P., Kang, H. M., et al. (2015). Sebuah referensi global untuk variasi genetik manusia. Alam 526, 68�. doi: 10.1038/nature15393

Gravel, S. (2012). Population genetics models of local ancestry. Genetika 191, 607�. doi: 10.1534/genetics.112.139808

Gravel, S., Zakharia, F., Moreno-Estrada, A., Byrnes, J. K., Muzzio, M., Rodriguez-Flores, J. L., et al. (2013). Reconstructing Native American migrations from whole-genome and whole-exome data. Gen PLoS. 9:e1004023. doi: 10.1371/journal.pgen.1004023

Hancock, A. M., Witonsky, D. B., Alkorta-Aranburu, G., Beall, C. M., Gebremedhin, A., Sukernik, R., et al. (2011). Adaptations to climate-mediated selective pressures in humans. Gen PLoS. 7:e1001375. doi: 10.1371/journal.pgen.1001375

Hellenthal, G., Busby, G. B., Band, G., Wilson, J. F., Capelli, C., Falush, D., et al. (2014). A genetic atlas of human admixture history. Sains 343, 747�. doi: 10.1126/science.1243518

Homburger, J. R., Moreno-Estrada, A., Gignoux, C. R., Nelson, D., Sanchez, E., Ortiz-Tello, P., et al. (2015). Genomic insights into the ancestry and demographic history of South America. Gen PLoS. 11:e1005602. doi: 10.1371/journal.pgen.1005602

Hur, Y. M. (2003). Assortative mating for personality traits, educational level, religious affiliation, height, weight, and body mass index in parents of Korean twin sample. Twin Res. 6, 467�. doi: 10.1375/136905203322686446

Jacob, S., McClintock, M. K., Zelano, B., and Ober, C. (2002). Paternally inherited HLA alleles are associated with women’s choice of male odor. Nat. gen. 30, 175�. doi: 10.1038/ng830

Jordan, I. K. (2016). The Columbian Exchange as a source of adaptive introgression in human populations. Biol. Direct. 11:17. doi: 10.1186/s13062-016-0121-x

Kalmijn, M. (1994). Assortative mating by cultural and economic occupational status. NS. J. Sociol. 100, 422�. doi: 10.1086/230542

Kandler, C., Bleidorn, W., and Riemann, R. (2012). Left or right? Sources of political orientation: the roles of genetic factors, cultural transmission, assortative mating, and personality. J. Pers. Soc. Psychol. 102, 633�. doi: 10.1037/a0025560

Li, J. Z., Absher, D. M., Tang, H., Southwick, A. M., Casto, A. M., Ramachandran, S., et al. (2008). Worldwide human relationships inferred from genome-wide patterns of variation. Sains 319, 1100�. doi: 10.1126/science.1153717

Li, X., Redline, S., Zhang, X., Williams, S., and Zhu, X. (2017). Height associated variants demonstrate assortative mating in human populations. Sci. Reputasi. 7:15689. doi: 10.1038/s41598-017-15864-x

Lykken, D. T., and Tellegen, A. (1993). Is human mating adventitious or the result of lawful choice? A twin study of mate selection. J. Pers. Soc. Psychol. 65, 56�. doi: 10.1037//0022-3514.65.1.56

MacArthur, J., Bowler, E., Cerezo, M., Gil, L., Hall, P., Hastings, E., et al. (2017). The new NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association studies (GWAS Catalog). Asam Nukleat Res. 45, D896�. doi: 10.1093/nar/gkw1133

Malina, R. M., Selby, H. A., Buschang, P. H., Aronson, W. L., and Little, B. B. (1983). Assortative mating for phenotypic characteristics in a Zapotec community in Oaxaca, Mexico. J. Biosoc. Sci. 15, 273�.

Mann, C. C. (2011). 1493: Uncovering the New World Columbus Created. New York, NY: Vintage.

Maples, B. K., Gravel, S., Kenny, E. E., and Bustamante, C. D. (2013). RFMix: a discriminative modeling approach for rapid and robust local-ancestry inference. NS. J.Hum. gen. 93, 278�. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.06.020

Mare, R. D. (1991). Five decades of educational assortative mating. NS. Sociol. Putaran. 56, 15�.

Merikangas, K. R. (1982). Assortative mating for psychiatric disorders and psychological traits. Lengkungan. Gen. Psychiatry 39, 1173�.

Montinaro, F., Busby, G. B., Pascali, V. L., Myers, S., Hellenthal, G., and Capelli, C. (2015). Unravelling the hidden ancestry of American admixed populations. Nat. komuni. 6:6596. doi: 10.1038/ncomms7596

Moreno-Estrada, A., Gravel, S., Zakharia, F., McCauley, J. L., Byrnes, J. K., Gignoux, C. R., et al. (2013). Reconstructing the population genetic history of the Caribbean. Gen PLoS. 9:e1003925. doi: 10.1371/journal.pgen.1003925

Okbay, A., Beauchamp, J. P., Fontana, M. A., Lee, J. J., Pers, T. H., Rietveld, C. A., et al. (2016). Genome-wide association study identifies 74 loci associated with educational attainment. Alam 533, 539�. doi: 10.1038/nature17671

Procidano, M. E., and Rogler, L. H. (1989). Homogamous assortative mating among Puerto Rican families: intergenerational processes and the migration experience. Perilaku gen. 19, 343�. doi: 10.1007/bf01066163

Reich, D., Patterson, N., Campbell, D., Tandon, A., Mazieres, S., Ray, N., et al. (2012). Reconstructing native American population history. Alam 488, 370�. doi: 10.1038/nature11258

Rietveld, C. A., Esko, T., Davies, G., Pers, T. H., Turley, P., Benyamin, B., et al. (2014). Common genetic variants associated with cognitive performance identified using the proxy-phenotype method. Prok. Natal akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 111, 13790�. doi: 10.1073/pnas.1404623111

Rietveld, C. A., Medland, S. E., Derringer, J., Yang, J., Esko, T., Martin, N. W., et al. (2013). GWAS of 126,559 individuals identifies genetic variants associated with educational attainment. Sains 340, 1467�. doi: 10.1126/science.1235488

Risch, N., Choudhry, S., Via, M., Basu, A., Sebro, R., Eng, C., et al. (2009). Ancestry-related assortative mating in Latino populations. Biola genom. 10:R132. doi: 10.1186/gb-2009-10-11-r132

Rishishwar, L., Conley, A. B., Wigington, C. H., Wang, L., Valderrama-Aguirre, A., and Jordan, I. K. (2015). Ancestry, admixture and fitness in Colombian genomes. Sci. Reputasi. 5:12376. doi: 10.1038/srep12376

Robinson, M. R., Kleinman, A., Graff, M., Vinkhuyzen, A. A., Couper, D., Miller, M. B., et al. (2017). Genetic evidence of assortative mating in humans. Nat. Bersenandung. Perilaku 1:0016.

Rosenberg, N. A., Pritchard, J. K., Weber, J. L., Cann, H. M., Kidd, K. K., Zhivotovsky, L. A., et al. (2002). Genetic structure of human populations. Sains 298, 2381�. doi: 10.1126/science.1078311

Ruiz-Linares, A., Adhikari, K., Acuna-Alonzo, V., Quinto-Sanchez, M., Jaramillo, C., Arias, W., et al. (2014). Admixture in Latin America: geographic structure, phenotypic diversity and self-perception of ancestry based on 7,342 individuals. Gen PLoS. 10:e1004572. doi: 10.1371/journal.pgen.1004572

Rushton, J. P., and Bons, T. A. (2005). Mate choice and friendship in twins: evidence for genetic similarity. Psychol. Sci. 16, 555�. doi: 10.1111/j.0956-7976.2005.01574.x

Saha, S., Chant, D., Welham, J., and McGrath, J. (2005). A systematic review of the prevalence of schizophrenia. PLoS Med. 2:e141. doi: 10.1371/journal.pmed.0020141

Salces, I., Rebato, E., and Susanne, C. (2004). Evidence of phenotypic and social assortative mating for anthropometric and physiological traits in couples from the Basque country (Spain). J. Biosoc. Sci. 36, 235�. doi: 10.1017/s0021932003006187

Sebro, R., Hoffman, T. J., Lange, C., Rogus, J. J., and Risch, N. J. (2010). Testing for non-random mating: evidence for ancestry-related assortative mating in the Framingham heart study. gen. Epidemiol. 34, 674�. doi: 10.1002/gepi.20528

Sebro, R., Peloso, G. M., Dupuis, J., and Risch, N. J. (2017). Structured mating: patterns and implications. Gen PLoS. 13:e1006655. doi: 10.1371/journal.pgen.1006655

Silventoinen, K., Kaprio, J., Lahelma, E., Viken, R. J., and Rose, R. J. (2003). Assortative mating by body height and BMI: finnish twins and their spouses. NS. J.Hum. Biol. 15, 620�. doi: 10.1002/ajhb.10183

Stulp, G., Simons, M. J., Grasman, S., and Pollet, T. V. (2017). ). Assortative mating for human height: a meta-analysis. NS. J.Hum. Biol. 29:e22917. doi: 10.1002/ajhb.22917

Trachtenberg, A., Stark, A. E., Salzano, F. M., and Da Rocha, F. J. (1985). Canonical correlation analysis of assortative mating in two groups of Brazilians. J. Biosoc. Sci. 17, 389�.

Vandenburg, S. G. (1972). Assortative mating, or who marries whom? Perilaku gen. 2, 127�. doi: 10.1007/bf01065686

Verweij, K. J., Burri, A. V., and Zietsch, B. P. (2012). Evidence for genetic variation in human mate preferences for sexually dimorphic physical traits. PLoS Satu 7:e49294. doi: 10.1371/journal.pone.0049294

Viechtbauer, W. (2010). Conducting meta-analyses in R with the metafor package. J. Stat. Softw. 36, 1�.

Wang, S., Ray, N., Rojas, W., Parra, M. V., Bedoya, G., Gallo, C., et al. (2008). Geographic patterns of genome admixture in Latin American Mestizos. Gen PLoS. 4:e1000037. doi: 10.1371/journal.pgen.1000037

Wedekind, C., Seebeck, T., Bettens, F., and Paepke, A. J. (1995). MHC-dependent mate preferences in humans. Prok. Biol. Sci. 260, 245�. doi: 10.1098/rspb.1995.0087

Zaitlen, N., Huntsman, S., Hu, D., Spear, M., Eng, C., Oh, S. S., et al. (2017). The effects of migration and assortative mating on admixture linkage disequilibrium. Genetika 205, 375�. doi: 10.1534/genetics.116.192138

Zietsch, B. P., Verweij, K. J., Heath, A. C., and Martin, N. G. (2011). Variation in human mate choice: simultaneously investigating heritability, parental influence, sexual imprinting, and assortative mating. NS. Nat. 177, 605�. doi: 10.1086/659629

Zou, J. Y., Park, D. S., Burchard, E. G., Torgerson, D. G., Pino-Yanes, M., Song, Y. S., et al. (2015). Genetic and socioeconomic study of mate choice in Latinos reveals novel assortment patterns. Prok. Natal akad. Sci. AMERIKA SERIKAT. 112, 13621�. doi: 10.1073/pnas.1501741112

Keywords : assortative mating, mate choice, genetic ancestry, admixture, population genomics, polygenic phenotypes

Citation: Norris ET, Rishishwar L, Wang L, Conley AB, Chande AT, Dabrowski AM, Valderrama-Aguirre A and Jordan IK (2019) Assortative Mating on Ancestry-Variant Traits in Admixed Latin American Populations. Depan. gen. 10:359. doi: 10.3389/fgene.2019.00359

Received: 25 September 2018 Accepted: 04 April 2019
Published: 24 April 2019.

Michelle Luciano, University of Edinburgh, United Kingdom

Yong-Kyu Kim, Howard Hughes Medical Institute (HHMI), United States
Xiaoyin Li, Case Western Reserve University, United States

Copyright © 2019 Norris, Rishishwar, Wang, Conley, Chande, Dabrowski, Valderrama-Aguirre and Jordan. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan, asalkan penulis asli dan pemilik hak cipta dikreditkan dan publikasi asli dalam jurnal ini dikutip, sesuai dengan praktik akademik yang diterima. Penggunaan, distribusi, atau reproduksi tidak diizinkan yang tidak mematuhi ketentuan ini.