Informasi

Mengapa demam pasca-vaksinasi untuk 4CMenB begitu sering?

Mengapa demam pasca-vaksinasi untuk 4CMenB begitu sering?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Saat mempertimbangkan pengenalan vaksin 4CMenB, Komite Bersama untuk Vaksinasi dan Imunisasi mengatakan:

Sub-komite mencatat bahwa data uji klinis menunjukkan bahwa ketika vaksin 4CMenB diberikan bersamaan dengan imunisasi rutin anak lainnya, frekuensi demam yang diinduksi vaksin akan meningkat secara substansial. Tingkat demam akibat vaksin mungkin serupa dengan yang terkait dengan vaksin pertusis sel utuh yang digunakan di masa lalu.

Apa penjelasan yang mungkin untuk tingkat demam yang lebih tinggi untuk 4CMenB dibandingkan dengan vaksin lain?


Cara Detoksifikasi dan Menyembuhkan Dari Vaksinasi – Untuk Dewasa dan Anak-anak

Detoksifikasi dari vaksin adalah proses tanpa batas waktu yang pasti. Anggap saja sebagai perjalanan yang berkelanjutan. Akumulasi racun, terutama logam berat seperti merkuri, bisa memakan waktu lama untuk dikeluarkan dari tubuh. Racun vaksin dapat bersifat kumulatif, menumpuk pada setiap vaksinasi, menambah beban toksin yang kita peroleh dari sejumlah besar racun lingkungan yang kita temui setiap hari.

Jika Anda telah divaksinasi dan menderita kerusakan vaksinasi yang serius, sebaiknya Anda menjalani gaya hidup yang mempromosikan detoksifikasi selama sisa hidup Anda. Yang benar adalah, Anda mungkin tidak akan pernah bisa menghilangkan semua racun yang menyebabkan kerusakan. Menjalani gaya hidup sesehat mungkin mungkin satu-satunya cara Anda untuk hidup bebas gejala. Tetapi sekali lagi, sampai tingkat tertentu, ini berlaku untuk semua orang.

Isi

Bahan yang Perlu Didetoksifikasi dan Mengapa
Kerusakan Apa yang Disebabkan Oleh Vaksin?
Pra-Vaksin – Memaksimalkan Keamanan Vaksinasi
Protokol Detoksifikasi Vaksin Untuk Dewasa
Detoksifikasi Untuk Anak
Suplementasi Enzim Untuk Kerusakan Vaksin
Suplemen yang Direkomendasikan

Membersihkan cedera vaksin dengan pengobatan naturopati dan homeopati adalah pilihan. Waktu antara awal protokol dan pemulihan penuh tergantung pada tingkat keparahan kerusakan, lamanya kerusakan parah, dan jumlah terapi penekan yang diberikan (obat-obatan). Semua obat-obatan perlu dikeluarkan dari tubuh, dan kerusakan yang ditimbulkannya juga harus disembuhkan.

Sementara beberapa orang sering dapat pulih dari cedera vaksin dalam hitungan minggu atau bulan, detoksifikasi dan perbaikan tubuh dapat memakan waktu bertahun-tahun jika kerusakan parah (kerusakan otak) atau protokol dan diet tidak diikuti secara ketat, (misalnya, anak-anak yang menolak untuk makan sayuran mentah.)


Vaksin Dan Sistem Kekebalan Tubuh

Dalam apa yang mungkin merupakan tinjauan paling komprehensif hingga saat ini tentang reaksi vaksin yang merugikan, ahli bedah saraf Russell Blaylock telah mengumpulkan banyak bukti bahwa stimulasi berulang dari sistem kekebalan otak menyebabkannya rusak dengan setiap rangkaian vaksinasi yang berurutan. Penyebab utama dari ini adalah adjuvant vaksin yang ironisnya ditambahkan hanya untuk tujuan ini.

Harold E Buttram, MD dan Catherine J Frompovich menyatakan sebagai berikut:

“Bayi manusia yang baru lahir datang ke dunia dengan antibodi sisa dari aliran darah ibu yang, jika tidak disusui, akan memberikan perlindungan imunologis keseluruhan selama sekitar enam bulan, dan untuk campak hingga 12 bulan. Bagi mereka yang memilih atau diberi mandat untuk memvaksinasi, mengapa tidak memvaksinasi pada usia lima atau enam bulan daripada berkompromi dan membahayakan sistem evolusi yang sudah ada? Jika tidak, sistem kekebalan bayi baru lahir sebagian besar belum sempurna, membutuhkan serangkaian tantangan mikroba untuk berfungsi penuh, sebuah proses yang membutuhkan dua atau tiga tahun. Tanpa tantangan alami ini, sistem kekebalan tubuh tetap relatif lemah dan vestigial. Ini mungkin alasan mengapa bayi selalu memasukkan sesuatu ke dalam mulutnya sebagai sifat evolusioner naluriah yang mirip dengan mamalia di alam liar.”

Dokter hewan secara teratur merekomendasikan vaksinasi untuk Parvo pada 6 sampai 8 minggu, usia ketika antibodi ibu lebih mungkin untuk memblokir efektivitas vaksin daripada tidak. Ironisnya, semakin rentan anak anjing, semakin dini dan sering divaksinasi.

Bagaimana Vaksin Merusak Sistem Kekebalan Tubuh

Sistem kekebalan dibagi menjadi dua kelas utama: kekebalan seluler, yang terletak di selaput lendir saluran pernapasan dan saluran pencernaan dan kelenjar getah beningnya masing-masing, dan kekebalan humoral, dengan produksi antibodi spesifik antigen oleh sel plasma di sumsum tulang. Selaput lendir saluran pernapasan dan saluran pencernaan adalah tempat utama paparan dan masuknya mikroba ke dalam tubuh, sehingga kekebalan seluler telah berkembang sebagai sistem pertahanan kekebalan utama tubuh, dengan kekebalan humoral memainkan peran sekunder atau cadangan.

Imunitas seluler bertindak melalui proses fagositosis, yang melibatkan menelan dan menghancurkan mikroorganisme dan puing-puing seluler, sedangkan sistem humoral yang memproduksi antibodi menghasilkan antibodi untuk melawan penyakit. Sistem kekebalan seluler biasanya memainkan peran yang mengatur dalam pengendalian infeksi virus dan jamur.

Secara umum, sistem seluler dan penghasil antibodi saling melengkapi dan saling bergantung. Sekarang untuk sedikit ilmu:

Baik imunitas seluler dan humoral diatur oleh limfosit thymus-helper (limfosit TH), "T" mengacu pada kelenjar timus dari mana mereka berasal dan "H" mengacu pada aktivitas helper. Di awal kehidupan, limfosit TH yang tidak terikat atau "naif" dibedakan menjadi sel TH1 bersenjata, yang mengatur imunitas seluler, atau sel TH2, yang mengatur imunitas humoral. Telah ditemukan bahwa diferensiasi ini sangat dipengaruhi oleh sitokin, yang diproduksi oleh limfosit dan yang berfungsi sebagai pembawa pesan kimiawi.

Kedua sitokin, interleukin 12 dan interferon gamma, mempromosikan dan mengatur sel TH1 imunitas seluler, sementara interleukin 4, 5, 6, dan 10 mempromosikan dan mengatur sel TH2 imunitas humoral. Setelah satu subset menjadi dominan, sulit untuk menggeser respons ke subset lainnya, karena sitokin dari satu cenderung mendominasi yang lain.

Artinya, ketika vaksin disuntikkan, mereka melewati sistem kekebalan seluler dan malah merangsang sistem humoral. Ini akan cenderung membentuk sistem humoral dalam dominasi relatif atas sistem seluler, sepenuhnya kebalikan dari skema imunologi alami. Hal ini pada gilirannya menghasilkan penekanan virus terhadap interleukin 12, di mana sistem seluler sangat bergantung.

Akibatnya, program vaksin saat ini ketika dipraktekkan pada anak anjing muda mungkin, dalam arti tertentu, mengubah sistem kekebalan tubuh, dengan sistem humoral dilemparkan ke posisi dominan yang secara fisiologis tidak cocok.

Khasiat dan Keamanan Vaksin

Karena program vaksinasi yang meluas, sistem kekebalan seluler mungkin mengalami atrofi progresif karena kurangnya penggunaan proses fisiologis normal. Pada manusia, campak, gondok, rubella, dan cacar air di masa pra-vaksin ditantang dan oleh karena itu memperkuat kekebalan jaringan epitel dan endotel tubuh dan organ terkait.

Seperti virus corona pada anjing, vaksinasi untuk cacar air dan gondong sama sekali tidak diperlukan, karena hampir selalu merupakan penyakit jinak yang kemungkinan besar memiliki peran yang berguna dan positif dalam memberi dasar dan memperkuat kekebalan seluler dan mekanisme respons.

Selain itu, hanya ada sedikit dukungan untuk program vaksinasi massal pada manusia. Menurut Perusahaan Asuransi Jiwa Metropolitan, dari tahun 1911 hingga 1935 empat penyebab utama kematian anak-anak akibat penyakit menular di AS adalah difteri, pertusis (batuk rejan), demam berdarah, dan campak. Namun, pada tahun 1945, angka kematian gabungan dari penyebab ini telah menurun sebesar 95 persen sebelum pelaksanaan program vaksin massal. Menurut laporan dalam Morbidity and Mortality Weekly Report, 30 Juli 1999, perbaikan sanitasi, kualitas air, kebersihan, dan pengenalan antibiotik telah menjadi faktor terpenting dalam pengendalian penyakit menular di abad yang lalu. Meskipun vaksin disebutkan, mereka tidak termasuk di antara faktor utama.

Menariknya, data penelitian menunjukkan penyakit menular tertentu, misalnya, pertusis, campak, dan tuberkulosis, telah menurun secara dramatis SEBELUM pengenalan vaksin spesifik tersebut.

Data penelitian tambahan menunjukkan 90 persen dari mereka yang divaksinasi untuk pertusis (1993, Ohio) tertular pertusis, sedangkan hanya 10 persen dari mereka yang tidak divaksinasi tertular pertusis.

Untuk campak, 99 persen dari mereka yang divaksinasi campak tertular penyakit ini, sedangkan hanya 1 persen dari yang tidak divaksinasi terjangkit campak (1985, Texas).

Cacar air umumnya dianggap sebagai penyakit anak-anak yang jinak dan tidak mengancam jiwa sampai ditemukannya vaksin. Namun demikian, data menunjukkan bahwa 97 persen dari mereka yang divaksinasi cacar air tertular, sedangkan hanya 3 persen dari cacar air yang tidak divaksinasi (2001, Oregon).

Vaksin campak, gondok, dan rubella diberikan secara terpisah selama beberapa tahun di AS dengan hanya sedikit peningkatan insiden autisme pada masa kanak-kanak sebelum pengenalan vaksin MMR pada tahun 1978. Hanya setelah pengenalan vaksin rangkap tiga inilah yang kejadian autisme pada masa kanak-kanak menunjukkan peningkatan yang tajam dan dramatis.

Dr. Harold Buttram menyatakan: “Selama Audiensi Kongres AS tentang keamanan vaksin (1999-Desember 2004) kekurangan besar dalam tes keamanan vaksin terungkap, ketika pejabat FDA (Food and Drug Administration), CDC (Pusat Penyakit Pengendalian dan Pencegahan), dan lembaga kesehatan pemerintah lainnya tidak dapat memberikan uji keamanan vaksin tunggal yang akan memenuhi standar ilmiah, [23] pola yang telah berubah sedikit jika ada hari ini.”

“Tidak dapat disangkal bahwa program vaksin wajib anak-anak hari ini tidak lebih dari eksperimen buta dengan kemungkinan konsekuensi yang tidak terpikirkan dan tidak dapat diubah untuk kesehatan fisik, mental, dan emosional anak-anak kita di masa depan. Waktunya sudah lama tertunda untuk evaluasi ulang lengkap dari formulasi dan program vaksin saat ini.”

Tentu saja, kekhawatiran yang sama mengenai program vaksinasi anak berlaku untuk vaksinasi hewan. Vaksin tidak hanya mengacaukan sistem kekebalan, ada beberapa penelitian tentang keamanan dan kemanjuran (dan bahkan lebih sedikit pada hewan), dan, dalam banyak kasus, vaksinasi sebenarnya meningkatkan risiko penyakit.

Dr. Buttram membahas sistem kekebalan dan dampak vaksin terhadapnya dalam bukunya, A Commentary on Current Childhood Vaccine Programs, (ISBN: 1-891485-30-X), diterbitkan pada tahun 2010 oleh Philosophical Publishing Company, PO Box 77 , Quakertown, PA. 18951.


Highlight

Sindrom pernapasan akut parah coronavirus-2 adalah coronavirus baru yang muncul pada akhir 2019, menyebabkan pandemi.

Sindrom pernapasan akut yang parah coronavirus-2 tampaknya menyebabkan penyakit pernapasan yang dominan dalam bentuk pneumonia virus.

Kasus parah dari infeksi coronavirus-2 sindrom pernapasan akut yang parah dapat menyebabkan kegagalan pernapasan hipoksemia dengan ciri-ciri sindrom gangguan pernapasan akut.

Infeksi coronavirus-2 sindrom pernafasan akut yang parah juga dapat meningkatkan risiko tromboemboli arteri atau vena, dengan mekanisme yang tidak sepenuhnya dipahami.

Coronavirus adalah patogen manusia yang penting, dan penelitian tentang perilaku mereka sudah berusia hampir satu abad. 1 Pada akhir 2019, virus corona baru muncul di Wuhan, Cina, dan kemudian menyebar ke seluruh dunia. Pada bulan Februari 2020, Organisasi Kesehatan Dunia menetapkan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) sebagai nama penyakit manusia yang disebabkan oleh sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus-2 (SARS-CoV-2), yang sebelumnya dikenal sebagai 2019-nCoV ( virus corona baru 2019). 2 Pneumonia virus adalah manifestasi klinis serius yang paling sering dari COVID-19, dengan jelas menunjukkan demam, batuk, dispnea, hipoksemia, dan infiltrat bilateral pada radiografi dada. 3–6 Batuk kering lebih sering terjadi daripada batuk produktif. 6 Dispnea muncul setelah waktu rata-rata 5 sampai 8 hari. 5,6 Kegagalan pernapasan hipoksemia parah yang konsisten dengan definisi Berlin tentang sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) terjadi pada sebagian besar pasien dengan pneumonia COVID-19. 7,8 Pasien yang membutuhkan ventilasi mekanik memiliki risiko kematian yang tinggi. 9

Namun, pemahaman terperinci tentang patofisiologi pernapasan COVID-19 masih sulit dipahami, karena data komprehensif dari alat klinis dan penelitian seperti kateterisasi arteri pulmonalis atau termodilusi transpulmoner, mekanika pernapasan, teknik eliminasi gas inert campuran, atau tomografi impedansi listrik masih kurang atau kurang. perkembangan. 10–14 Pengamatan klinis, radiologi, dan patologi memberikan petunjuk tentang patogenesis pernapasan COVID-19 dan menimbulkan pertanyaan penelitian yang menarik. Ulasan ini akan menyoroti pengetahuan terkini tentang patofisiologi COVID-19, dengan fokus pada efek SARS-CoV-2 pada saluran napas dan epitel alveolar, endotel vaskular, dan kontrol pernapasan. Kami menyajikan pertanyaan yang muncul dari pengamatan ini dan menunjukkan kemungkinan arah penelitian di masa depan yang akan meningkatkan pemahaman kita tentang patofisiologi klinis COVID-19 dan memandu pengembangan perawatan di masa depan.

Pertimbangan Klinis, Radiografi, dan Patologis

Temuan klinis termasuk hipoksemia, yang sering muncul di luar proporsi rasa yang dialami pasien dispnea. Gattinoni et al 15 menyarankan bahwa fisiologi shunt (perfusi unit pernapasan tidak berventilasi) dapat disertai dengan kelainan parah pada pencocokan ventilasi-perfusi (V/Q), dengan vasokonstriksi hipoksia yang tidak teratur memainkan peran kunci. Para peneliti ini juga berkomentar tentang perbedaan antara tingkat keparahan hipoksemia dan kepatuhan sistem pernapasan yang relatif terjaga, juga menunjukkan bahwa pencocokan V/Q yang sangat abnormal adalah fitur yang menonjol pada ARDS yang terkait dengan COVID-19. Untuk menggambarkan kontribusi infeksi virus, kerusakan yang diperantarai kekebalan, atau cedera paru terkait ventilator terhadap patofisiologi yang diamati 16 studi dari populasi pasien yang lebih besar dengan hubungan yang dijelaskan dengan baik antara perjalanan penyakit, temuan klinis dan radiografi, perawatan, koinfeksi, dan histopatologi akan dibutuhkan.

Studi radiografi dari sistem pernapasan pasien dengan COVID-19 secara bervariasi mengungkapkan parenkim paru normal, kekeruhan ground-glass, konsolidasi fokal, dan kelainan perfusi pembuluh darah paru. 17 Kekeruhan ground-glass di bilateral, perifer, dan distribusi lobus bawah tampaknya menjadi pola yang paling umum pada pemindaian computed tomography (CT), meskipun tinjauan sistematis menunjukkan bahwa tidak ada pola CT patognomonik. 18–20 Perbandingan CT scan pneumonia terkait COVID-19 dengan CT scan pneumonia virus lainnya menunjukkan bahwa distribusi kekeruhan perifer, tampilan ground-glass, tampilan retikuler halus, dan penebalan pembuluh darah lebih menonjol pada COVID-19. 21

Studi patologi telah menetapkan wawasan tentang patologi paru-paru yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2. Studi otopsi pasien dengan COVID-19 telah menemukan paru-paru yang sesak dengan distribusi kelainan yang tidak merata pada pemeriksaan kasar. Temuan mikroskopis termasuk kerusakan alveolar difus (DAD) dengan pembentukan membran hialin, aktivasi pneumosit, trombus mikrovaskular, peradangan limfositik, dan edema protein. 22,23 Seri otopsi lainnya melaporkan remodeling vaskular melalui angiogenesis intususeptif dengan adanya trombus mikrovaskular. 23 Laporan lain mencatat bahwa temuan histopatologi paru pada COVID-19 bervariasi dan mencerminkan berbagai kelainan yang ditunjukkan pada ARDS dari penyebab lain. 24 Sebuah studi berbasis biopsi jarum inti menggambarkan area fibrosis, peradangan kronis, dan sumbat fibrosa longgar yang terkait dengan pengorganisasian pneumonia selain ARDS. 25 Serangkaian otopsi kecil melaporkan pneumonia virus limfositik pada pasien yang meninggal pada awal perjalanan penyakit dan pneumonia fibrinosa dan pengorganisasian akut di antara pasien yang meninggal kemudian dalam perjalanan penyakit. 26 Para penulis ini juga melaporkan cedera endotel dengan vakuolisasi sitoplasma dan pelepasan sel di arteri pulmonalis berukuran kecil dan sedang. Seri kasus lain melaporkan deposisi fibrin dan eritrosit di ruang alveolar dan septa serta perdarahan dan deposisi hemosiderin disertai deposisi kompleks komplemen, terutama di dekat kapiler alveolar. 27 Hiperplasia sel alveolar tipe II (AT2), eksudat fibrin, kongesti vaskular, dan inflamasi alveolar sel raksasa mononuklear dan berinti banyak (dengan tidak adanya inflamasi neutrofilik) dilaporkan pada 2 pasien yang menjalani reseksi neoplasma paru dan kemudian ditemukan memiliki COVID-19. 28

Epitel saluran napas

Epitel saluran pernapasan adalah titik masuk utama untuk beta-coronaviridae, yang mencakup SARS-CoV-2, MERS-CoV (virus corona terkait sindrom pernapasan Timur Tengah), dan SARS-CoV, ke dalam inang manusia. 29,30 Epitel saluran napas bertindak sebagai penghalang patogen dan partikel, mencegah infeksi dan cedera jaringan dengan sekresi lendir dan tindakan pembersihan mukosiliar sambil mempertahankan aliran udara yang efisien. Partikel SARS-CoV-2 yang dihirup kemungkinan menginfeksi berbagai jenis sel epitel dalam perjalanan mereka ke paru-paru distal. Pengamatan saat ini menunjukkan bahwa kontak virus awal terjadi di mukosa hidung melalui pengikatan protein S (spike) virus ke reseptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme-2), diikuti oleh pembelahan protein S oleh TMPRSS2 (transmembran serin protease 2). Replikasi SARS-CoV-2 dalam sel-sel ini mengikuti. 31-33 Protein ACE2 adalah metalocarboxypeptidase transmembran tipe I yang mengubah angiotensin 2 menjadi metabolit, banyak di antaranya memberikan sifat vasodilatasi atau mengganggu sistem renin-angiotensin-aldosteron. Apakah memanipulasi level atau aktivitas ACE2 mengubah risiko pengembangan COVID-19 atau ARDS adalah area penyelidikan yang potensial. Data in vitro dari SARS-CoV menunjukkan bahwa epitel saluran napas bersilia berfungsi sebagai situs utama untuk infeksi virus, namun apakah sel epitel saluran napas ini mengekspresikan ACE2 yang cukup untuk memungkinkan masuknya virus masih kontroversial. 34

Kehadiran partikel virus di epitel hidung adalah alasan yang mendasari untuk memperoleh bahan nasofaring untuk deteksi berbasis reaksi berantai polimerase dari genom SARS-CoV-2. Tes diagnostik berbasis reaksi berantai polimerase saat ini untuk infeksi SARS-CoV-2 tidak memiliki kuantifikasi viral load dan memiliki nilai prediksi negatif dan positif yang bervariasi.35 Oleh karena itu, penelitian masa depan harus menentukan apakah menggunakan penilaian RNA virus yang lebih kuantitatif atau metode alternatif untuk mendeteksi materi genetik virus (seperti hibridisasi fluoresensi-in-situ) meningkatkan karakteristik diagnostik tes SARS-CoV-2, meningkatkan throughput pengujian, menginformasikan keputusan tentang isolasi dan pelacakan kontak pasien individu, dan menilai kelangsungan hidup partikel virus. Meskipun sel epitel hidung tampak menunjukkan tingkat ekspresi ACE2 tertinggi, kisaran sel yang mengekspresikan ACE2 sangat luas. 33 Memahami pola kualitatif dan kuantitatif ekspresi ACE2 atau TMPRSS2 dapat memberikan petunjuk penting tentang jenis sel dan organ mana yang dapat menyediakan portal masuk virus, mengidentifikasi target untuk intervensi yang bertujuan menghentikan masuk dan replikasi virus.

Setelah masuk dan bereplikasi di dalam mukosa hidung, SARS-CoV-2 melakukan perjalanan ke saluran udara, di mana ia memicu respons imun dan inflamasi, yang bermanifestasi dalam tanda dan gejala klinis COVID-19. 36 Sel epitel yang terinfeksi dapat mengekspresikan mediator inflamasi seperti CXCL10 (C-X-C motif chemokine 10) dan interferon. 37,38 Apakah tingkat ekspresi mediator ini berguna dalam mengidentifikasi pasien dengan risiko lebih tinggi untuk penyakit parah adalah bidang penelitian aktif. Laporan awal menunjukkan bahwa ekspresi ACE2 saluran napas kecil meningkat pada perokok saat ini dan orang dengan PPOK (penyakit paru obstruktif kronis), yang sebagian dapat menjelaskan mengapa individu dengan penyakit kardiopulmoner yang mendasari tampaknya lebih mungkin meninggal karena COVID-19 yang parah. 39,40 Sebagai alternatif, defisiensi ACE2 pada orang dengan usia lanjut, diabetes mellitus, atau penyakit kardiovaskular, bersama-sama dengan peningkatan pembersihan ACE2 dari permukaan sel dengan infeksi, dapat menyebabkan overaktivitas dari aksis reseptor ACE-angiotensin 2-angiotensin 1, menyebabkan peningkatan inflamasi dan trombosis. 41 Studi observasional 42 belum menemukan bahaya yang terkait dengan penggunaan ACE inhibitor atau penghambat reseptor angiotensin pada pasien dengan COVID-19, dan pedoman 43 merekomendasikan melanjutkan obat tersebut pada pasien dengan COVID-19 yang dirawat dengan mereka untuk indikasi yang disetujui. Pada pasien dengan COVID-19 yang parah dan gagal napas hipoksemia, ditemukan lendir yang kental dan banyak, dengan obstruksi saluran napas dengan lendir yang bercampur. 44 Kesenjangan pengetahuan yang signifikan ada tentang perilaku SARS-CoV-2 pada sel epitel bersilia yang terinfeksi dari saluran udara konduksi dan apakah kerusakan sel menghasilkan fungsi mukosiliar yang tidak teratur. Jika ini terjadi, itu bisa menjadi penjelasan untuk produksi dan retensi lendir yang kental (meningkatkan resistensi saluran napas dan menghalangi aliran udara ke unit pernapasan). Apakah ACE2 pada sel epitel saluran napas bagian bawah atau hidung merupakan target terapi yang layak untuk mencegah infeksi virus atau meminimalkan replikasi virus juga merupakan pertanyaan penelitian yang valid. Apakah pengobatan seperti dornase alfa atau N-acetylcysteine ​​​​, yang ditujukan untuk menurunkan viskositas lendir saluran napas, bermanfaat adalah hipotesis yang masuk akal untuk diuji.

Epitel Alveolar dan Interstitium

Meskipun infeksi SARS-CoV-2 sering dimulai pada epitel saluran napas bagian atas, pada sebagian pasien, virus menginfeksi atau melukai epitel alveolar secara difus, mengakibatkan gangguan pertukaran gas dan kegagalan pernapasan yang nyata (Gambar 1). Seperti dibahas di atas, infeksi dimediasi oleh interaksi protein S virus dengan ACE2, yang mengarah ke internalisasi virion ke dalam endosom. Protease inang (TMPRSS2 dan mungkin yang lain, seperti furin) membelah protein S untuk membuat protein fusi yang memungkinkan virus memasuki sitoplasma. 45,46 Meskipun sel alveolar tipe I dan AT2 mengekspresikan ACE2, infeksi produktif mungkin terjadi terutama pada sel AT2 yang memproduksi surfaktan, seperti yang ditunjukkan untuk SARS-CoV. 47 Mungkin ada mekanisme entri sel alternatif, seperti internalisasi virion terikat antibodi yang dimediasi reseptor Fc. 48 Sel yang terinfeksi menghasilkan virion, yang menginfeksi sel epitel yang berdekatan, sel endotel, dan makrofag. Studi patologi kasus stadium akhir menunjukkan protein virus dan tidak adanya peradangan interstisial yang menonjol dan vaskulitis, menunjukkan bahwa infeksi persisten epitel alveolar terjadi pada penyakit yang parah.

Gambar 1. Konsekuensi patologis dari cedera epitel alveolar oleh infeksi sindrom pernapasan akut coronavirus-2 (SARS-CoV2) yang parah. Masuknya inang SARS-CoV2 melalui epitel alveolus sangat bergantung pada ekspresi ACE2 (angiotensin-converting enzyme-2) dan TMPRSS2 (transmembran serin protease 2). Pertama, coronavirus mengikat melalui salah satu dari 4 protein strukturalnya, glikoprotein S (spike) ke ACE2 pada sel alveolar tipe II (AT2), memulai fusi virus, dan membran sel inang. Kedua, TMPRSS2 secara bersamaan memotong ACE2, mempromosikan pembersihan permukaan sel ACE2, dan glikoprotein S virus menjadi subunit S1 dan S2, menghasilkan uncoating virus dan pelepasan genom virus ke dalam sitoplasma. Virus kemudian direplikasi menggunakan mesin virus dan sel inang, translasi protein inti virus S, M, N, dan E dalam retikulum endoplasma (ER), perakitan partikel virus di kompartemen ER-Golgi-intermediate, dan pengemasan. ke dalam vesikel dompet kecil yang diarahkan ke membran plasma untuk eksositosis. Disfungsi atau kehilangan AT2 yang diinduksi infeksi SARS-CoV2 merusak paru-paru yang cedera karena beberapa alasan: (1) penurunan surfaktan meningkatkan risiko kolaps alveolar dan atelektasis. (2) Penurunan sel progenitor AT2 menyebabkan gangguan penggantian sel tipe I (AT1) alveolar, mempengaruhi perbaikan alveolar dan kemungkinan meningkatkan fibrosis. (3) Downregulation ACE2 mendorong aktivitas berlebihan yang dibatasi secara geografis dari sumbu reseptor ACE/Angiotensin II/AT1, memperburuk efek destruktif jaringan dari respon inflamasi. (4) Pelepasan sitokin yang diinduksi virus oleh sel AT1/AT2 menyebabkan kebocoran kapiler dan infiltrasi sel imun interstisial alveolar.

Kemungkinan nasib sel epitel alveolar yang terinfeksi adalah apoptosis, meskipun kemungkinan relatif dari apoptosis, pembunuhan oleh sel T efektor, bentuk lain dari kematian sel, atau kelangsungan hidup tidak diketahui. Dalam model hamster dari infeksi SARS-CoV-2, ada ekspresi protein virus yang tersebar luas di paru-paru, dengan banyak sel mengalami apoptosis sebagaimana dinilai oleh uji TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling). 49 Protein virus menumbangkan fungsi sel, termasuk apoptosis dan pelepasan interferon, untuk meningkatkan produksi virion. 50 Sel yang terinfeksi bergabung untuk membuat syncytia, sebuah proses yang dimediasi oleh mesin fusi yang memediasi masuknya virus. Pembentukan Syncytium mendorong penyebaran virus ke sel-sel dan menghindari pengawasan kekebalan. Sel yang terinfeksi terlepas, meninggalkan penghalang alveolar-kapiler berpori. Epitel alveolar menyediakan sebagian besar fungsi penghalang dari antarmuka alveolar-kapiler, sehingga hilangnya epitel dikaitkan dengan eksudasi atau perdarahan plasma, dan pembentukan membran hialin yang mengandung fibrin, faktor VIII, dan sitokeratin. 51 Proses ini merupakan temuan patologis DAD. 52,53 Namun, Magro et al 27 melaporkan kasus tanpa DAD atau keterlibatan pneumosit, ditandai dengan cedera trombotik mikrovaskular dengan deposisi komplemen. Pengamatan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah ada fenotipe mikrovaskular yang berbeda tanpa, atau sebagai tambahan, DAD yang menonjol.

Infeksi epitel memiliki konsekuensi selain produksi virus dan hilangnya penghalang. Epitel yang terinfeksi atau terluka (misalnya karena regangan mekanis) menghasilkan sitokin. Secara in vitro, sel epitel alveolus yang terinfeksi virus corona atau influenza mengeluarkan molekul proinflamasi (misalnya, IL-6, IL-8, IL-29, CCL5, CXCL9, CXCL10, dan CXCL11). 54 Hilangnya sel AT2 menurunkan sekresi surfaktan, berkontribusi pada kolaps alveolar Tidak diketahui apakah sel AT2 yang terinfeksi tetapi dapat mempertahankan sekresi surfaktan, tetapi in vitro, infeksi influenza sel AT2 mengakibatkan berkurangnya pelepasan protein surfaktan A dan D. 54 Protein surfaktan D, sebuah lektin, mengikat protein SARS-CoV S apakah itu mengikat protein SARS-CoV-2 S tidak diketahui. 55 Epitel alveolar mengatur koagulasi dan fibrinolisis pada permukaan alveolar, sebagian besar melalui produksi urokinase dan PAI1 (inhibitor aktivator plasminogen 1). 56 Patologi SARS-CoV-2 mencakup perdarahan dan deposisi fibrin di ruang alveolar dan mikrovaskular, yang menyiratkan gangguan dalam koagulasi dan fibrinolisis. Analisis biologi sistem infeksi SARS-CoV eksperimental mengungkapkan bahwa jalur terkait urokinase memprediksi cedera paru-paru. 57 Dengan demikian, epitel alveolus serta endotelium dapat memicu gangguan koagulasi pada COVID-19.

Pemulihan dari ARDS akibat pneumonia SARS-CoV-2 memerlukan reepitelisasi dan penghilangan bahan membran hialin serta regresi akumulasi sel stroma dan leukosit. Epitel dapat diregenerasi oleh sel AT2 residual, yang berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel tipe I alveolar. Alternatifnya—misalnya, jika cedera begitu luas sehingga jumlah sel AT2 tidak mencukupi—repopulasi dipengaruhi oleh sel progenitor khusus, setidaknya dalam model eksperimental (misalnya, infeksi influenza). Sumber alternatif sel regeneratif dalam penelitian ini termasuk sel induk/progenitor epitel garis keturunan negatif yang langka, sel induk saluran napas distal yang mengekspresikan p63 dan keratin 5 (DASC p63/Krt5), dan subpopulasi sel AT2 yang responsif terhadap Wnt. 58–60 Berdasarkan hasil ini, dimungkinkan untuk menentukan apakah kegagalan program regeneratif, berbeda dari replikasi virus yang sedang berlangsung, trombosis mikrovaskular dan disfungsi endotel, dan peradangan yang merusak, merupakan penyebab disfungsi paru-paru yang persisten pada COVID-19.

Endotel pembuluh darah

Endotelium adalah target penting untuk infeksi SARS-CoV-2, dan gangguan pembuluh darah adalah masalah utama dalam COVID-19. 61 Endotelium pembuluh darah paru bekerja sama dengan otot polos pembuluh darah untuk mempengaruhi vasokonstriksi hipoksia melalui pembalikan jalur oksida nitrat dan regulator lainnya, yang mencocokkan perfusi dengan ventilasi ruang udara mengatur pembekuan mengatur keluarnya leukosit ke interstitium, suatu proses yang terjadi terutama di tingkat kapiler (bukan pada tingkat pasca-kapiler, seperti di sebagian besar jaringan lain) dan merupakan bagian dari penghalang untuk difusi air, zat terlarut, dan molekul yang lebih besar antara plasma dan ruang interstisial. Mengingat fungsi vital ini, disfungsi atau kehilangan endotel dapat berkontribusi pada patofisiologi paru-paru COVID-19 (Gambar 2). Beberapa studi histopatologi mengungkapkan infeksi virus langsung pada sel endotel, dengan bukti apoptosis sel endotel, piroptosis, dan peradangan limfositik pada endotel di paru-paru dan organ lain. 62 Perubahan histopatologi ini mungkin berhubungan dengan iskemia organ, edema jaringan, dan keadaan prokoagulan. 63 Seri kecil telah mengidentifikasi kelainan perfusi pembuluh darah paru yang mungkin berhubungan secara fisiologis dengan temuan histopatologi yang dibahas di atas. Sebagai contoh, CT scan dual-energi paru-paru (dilakukan karena kecurigaan klinis untuk tromboemboli paru) menunjukkan gambaran radiografi abnormal arteri paru perifer kecil dengan pelebaran pembuluh darah dan tortuositas di antara temuan yang menonjol. 17 Abnormalitas ini ditemukan di dekat atau di dalam area kelainan parenkim paru, meningkatkan kemungkinan vasodilatasi arteri pulmonalis abnormal di daerah hipoventilasi, mengakibatkan hilangnya vasokonstriksi hipoksia, pencocokan V/Q yang tidak menguntungkan, dan hipoksemia yang berlebihan. Pengamatan ini, jika dikonfirmasi, akan menyatukan pengamatan infeksi endotel langsung, peradangan atau edema endotel, dan perilaku vaskular paru abnormal, yang mengakibatkan hipoksemia dan peningkatan ruang mati fisiologis yang tampaknya tidak sebanding dengan bukti radiografi parenkim paru yang sakit dan relatif normal. kepatuhan paru. 64 Ada kemungkinan bahwa derajat hipoksemia yang diamati dan kepatuhan sistem pernapasan yang dipertahankan dapat berada dalam distribusi normal untuk fisiologi ARDS. 65

Gambar 2. Konsekuensi patobiologis dari cedera endotel vaskular oleh infeksi sindrom pernapasan akut coronavirus-2 (SARS-CoV2) yang parah. Infeksi SARS-CoV2 pada sel endotel, yang mungkin terjadi dari sisi interstisial luminal atau alveolar, memicu pelepasan sitokin oleh endotel, yang menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler, sehingga memungkinkan adhesi dan ekstravasasi neutrofil dan monosit ke dalam ruang interstisial alveolar. Dirangsang oleh PAMPs dan DAMPs (patogen-associated and damage-associated molecular pattern), neutrofil, dan makrofag mensekresi banyak sitokin, prokoagulan, dan komplemen, yang mendorong serangan dan pembersihan virus tetapi menginduksi cedera vaskular lebih lanjut yang meningkatkan risiko trombosis. Beberapa faktor mungkin berkontribusi pada lingkungan protrombotik, sehingga mendorong pembentukan trombus intravaskular: (1) Sekresi NET yang dimediasi neutrofil (perangkap ekstraseluler neutrofil) dan komplemen meningkatkan agregasi trombosit. (2) Sekresi TF (faktor jaringan) yang dipicu oleh sitokin oleh sel endotel dan makrofag merangsang kaskade koagulasi dan meningkatkan pembentukan bekuan fibrin. (3) Kerusakan endotel menurunkan sekresi mediator antikotrombotik, seperti AT (antitrombin) dan TFPI (inhibitor jalur TF). (4) Megakariosit residensial paru-paru menghasilkan trombosit yang tersedia secara lokal untuk agregasi. (5) Overaktivasi ACE (angiotensin-converting enzyme)/Ang II (angiotensin II)/AT1 sumbu reseptor karena downregulasi ACE2 yang diinduksi virus meningkatkan produksi PAI1 (inhibitor aktivator plasminogen 1), mengurangi aktivasi plasmin dan fibrinolisis. AT menunjukkan antitrombin ATR, reseptor angiotensin dan IL, interleukin.

Khususnya, ACE2 telah terlihat dengan imunohistokimia pada sel endotel pembuluh darah paru, serta sel otot polos pembuluh darah, 66 meningkatkan kemungkinan bahwa infeksi virus mengubah pembicaraan silang antara 2 jenis sel ini. Perubahan semacam ini kemungkinan akan mengakibatkan vasokonstriksi atau vasodilatasi abnormal, yang menyebabkan kelainan pertukaran gas. Respon imun atau inflamasi yang berlebihan dapat mengaktifkan kaskade komplemen, yang selanjutnya menyebarkan kerusakan endotel saat leukosit direkrut dan menguraikan sitokin inflamasi dan molekul pensinyalan lainnya. 27 Meskipun aktivasi komplemen mungkin berbahaya pada COVID-19, aktivasi komplemen juga penting dalam respons pejamu terhadap infeksi 67 efek bersihnya pada COVID-19 masih harus ditentukan. Pembentukan mikrotrombus in situ yang dipicu oleh peradangan lokal dan kerusakan endotel akan berkontribusi pada pencocokan V/Q yang abnormal dan kelainan pertukaran gas. Penelitian di masa depan dapat fokus pada penyediaan bukti aliran darah vaskular paru yang abnormal dan pencocokan V/Q abnormal, menghubungkan temuan histopatologis dengan area gangguan pertukaran gas dan perfusi vaskular paru, dan mengembangkan uji sel endotel yang tidak teratur dan perilaku otot polos vaskular yang terkait dengan SARS- Infeksi CoV-2 in vitro dan in vivo.

Penyakit Tromboemboli Vena dan Trombosis Mikrovaskuler Paru

Insiden penyakit tromboemboli vena pada pasien rawat inap dengan COVID-19 tinggi. 68 Misalnya, dalam serangkaian 198 pasien rawat inap di satu pusat, lebih dari sepertiga di antaranya berada di unit perawatan intensif (ICU), 20% mengembangkan trombosis vena dalam atau emboli paru meskipun tromboprofilaksis. 69 Lebih dari setengah kasus ini bergejala, dan insiden kumulatif lebih tinggi di antara pasien ICU (mencapai 59% pada 21 hari rawat inap). Hasil serupa ditemukan dalam penelitian terhadap 184 pasien ICU dengan pneumonia COVID-19 pada tromboprofilaksis, 27% memiliki emboli paru atau trombosis vena dalam. 70 Pengujian laboratorium pasien rawat inap dengan COVID-19 menunjukkan peningkatan fibrinogen, D-dimer, vWF (faktor von Willebrand), dan faktor VIII. Jumlah trombosit dan aPTT (waktu tromboplastin parsial teraktivasi) biasanya normal. 71 Koagulasi intravaskular diseminata dan perdarahan jarang terjadi. 72 Tromboelastografi menunjukkan keadaan hiperkoagulasi dengan berkurangnya waktu reaksi dan pembentukan bekuan, peningkatan amplitudo maksimum, dan pengurangan waktu lisis bekuan pada sebagian besar pasien yang diuji. 73

Studi patologi tidak hanya mengkonfirmasi kejadian umum penyakit tromboemboli vena tetapi juga menunjukkan trombosis mikrovaskular di paru-paru dan organ lainnya. Sebagai contoh, dalam 12 otopsi berturut-turut, terdapat 4 kasus emboli paru yang fatal dan 3 kasus tambahan deep vein thrombosis trombus mikrovaskuler secara teratur ditemukan di paru-paru tetapi jarang di organ lain. 22 Dalam seri lain, tidak ada emboli paru makroskopik yang terdeteksi, tetapi analisis mikroskopis mengungkapkan agregat limfosit CD4+ di sekitar pembuluh darah kecil dengan trombosit dan trombus kecil di area DAD, perdarahan mikro, dan megakariosit CD61+ intravaskular yang memproduksi trombosit. 74 Megakariosit intravaskular dan ekstravaskular hadir di paru-paru normal dan menyumbang setengah dari produksi trombosit. Diperlukan lebih banyak pengamatan untuk menentukan apakah fungsi megakariosit paru-paru berubah pada COVID-19. 75 Mikrotrombosis kapiler-alveolar lebih umum pada pasien dengan COVID-19 daripada paru-paru influenza dengan tingkat keparahan yang sesuai pada otopsi. 23 Ada kemungkinan bahwa faktor-faktor umum terlibat dalam menghasilkan baik trombosis pembuluh darah besar (trombosis vena dalam, emboli paru, stroke, infark miokard) dan trombosis mikrovaskular, tetapi 2 fenomena ini mungkin juga memiliki penyebab yang berbeda. Trombosis mikrovaskular di kapiler paru yang berdekatan dengan alveoli berventilasi akan menghasilkan peningkatan ruang mati, yang umum terjadi pada ARDS dan terutama menonjol pada pneumonia COVID-19. 64

Tidak mengherankan bahwa infeksi virus yang berlebihan menyebabkan peningkatan pembentukan bekuan darah. Pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19 tidak dapat bergerak, mengalami cedera endotel mungkin sebagian karena infeksi virus langsung, dan mengalami hiperkoagulasi (lihat di atas), sehingga memenuhi semua kriteria trias Virchow. PAMP virus (pola molekul terkait patogen) memicu jalur yang melibatkan reseptor pengenalan pola. 76 DAMP (pola molekuler terkait kerusakan) dan sitokin meningkatkan jumlah neutrofil dan monosit yang bersirkulasi, yang menginduksi hiperkoagulabilitas. 77 Dalam model tikus trombosis vena karena berkurangnya aliran, sistem koagulasi menghasilkan bekuan bekerja sama dengan trombosit, TF yang diturunkan dari leukosit (faktor jaringan), dan NETs (perangkap ekstraseluler neutrofil). 78 Insiden trombosis makroskopik dan mikrovaskular yang sangat tinggi mungkin disebabkan oleh imobilitas berlebihan yang sempurna, kerusakan endotel baik dari infeksi virus langsung maupun efek tidak langsung dari sitokin dan aktivasi leukosit, dan keadaan hiperkoagulasi darah yang nyata karena stimulasi intens dari endotelium dan sel mononuklear untuk meningkatkan pelepasan faktor, seperti vWF, faktor VIII, dan TF.

Tingkat trombosis makrovaskular dan mikrovaskular pada COVID-19 sangat mencolok, menunjukkan bahwa selain faktor-faktor yang disebutkan di atas, mungkin ada mekanisme spesifik SARS-CoV-2 lainnya yang berperan. Infeksi langsung dari endotelium mungkin menjadi faktor tersebut. 62 ACE2 terdeteksi oleh imunohistokimia pada endotel vaskular 66 namun, sekuensing sel tunggal tidak mengkonfirmasi ekspresi ACE2 atau TMPRSS2 di endotelium. 79 Eksperimen ex vivo pada eksplan tidak menunjukkan infeksi endotel. 80 Infeksi SARS-CoV-2 menyebabkan penurunan regulasi ACE2, regulator negatif angiotensin II. Angiotensin II meningkatkan ekspresi platelet activator inhibitor 1 dan peningkatan angiotensin II menyebabkan trombosis mikrovaskuler. 80–82 Ada bukti bahwa pembentukan NET meningkat pada pasien dengan COVID-19, dan beberapa obat praklinis dan yang disetujui (seperti colchicine) dapat mengurangi pembentukan NET. 81,82 NET dapat meningkatkan koagulasi dalam beberapa cara, termasuk pembentukan trombin dan adhesi trombosit. 76,82 SARS-CoV-2 meningkatkan pembentukan NET yang dibuktikan dengan peningkatan konsentrasi myeloperoxidase-DNA dan citrullinated histone H3. 82 Keadaan protrombotik dalam peradangan dapat diperburuk baik oleh stres oksidatif dan faktor-faktor yang dapat diinduksi hipoksia. 83,84

Akhirnya, aktivasi komplemen dapat terjadi pada beberapa pasien. 85,86 Dalam model infeksi SARS-CoV tikus, aktivasi komplemen terjadi pada hari pertama, dan tikus yang kekurangan C3 menunjukkan penyakit yang lebih ringan daripada kontrol. 86 Cedera mikrovaskular yang diperantarai komplemen tercatat dalam serangkaian kasus di mana deposisi C5b-9, C4d, dan MASP2 (mannan-binding lectin serine protease 2) terlihat pada mikrovaskular kulit dan paru. 27 Beberapa pasien dapat mengembangkan bentuk limfohistiositosis hemofagositik sekunder atau sindrom aktivasi makrofag 72 di mana trombosis dipicu oleh TF melalui mekanisme kompleks yang menghubungkan sel imun bawaan dan kaskade koagulasi. 87 TF diekspresikan dalam sel mononuklear dan sel endotel vaskular sebagai respons terhadap kerusakan atau sebagai respons terhadap sitokin inflamasi, seperti IL (interleukin)-6 atau IL-8, yang sering meningkat sebagai respons terhadap infeksi COVID-19. 76,88,89 Penelitian di masa depan dapat berfokus pada penemuan mekanisme mana dari trombosis abnormal yang mendominasi dan apakah mekanisme ini merupakan target yang layak untuk pencegahan atau terapi.

Gangguan Kontrol Pernapasan dan Alat Pernapasan Neuromuskular

Bagi banyak pasien dengan COVID-19 dengan gagal pernapasan akut, ventilasi mekanis invasif diperlukan untuk mencegah kerusakan lebih lanjut dalam pertukaran gas, kelelahan otot pernapasan, kegagalan organ, dan kematian. 9,90,91 Jangka waktu ventilasi mekanik invasif (sampai beberapa minggu) telah dilaporkan. 90 Efek SARS-CoV-2 dan ventilasi mekanis yang berkepanjangan pada struktur dan fungsi otot pernapasan belum diketahui tetapi mungkin berpotensi merugikan dan penting secara klinis. Diafragma adalah otot inspirasi utama, dan, dibandingkan dengan otot perifer, tampaknya lebih terpengaruh oleh penyakit kritis dan ventilasi mekanis. 92,93 Fungsi diafragma lebih lanjut dapat memburuk pada pasien ICU yang terikat ventilator. 92,94,95 Hal ini terkait dengan pembebasan ventilator yang sulit, peningkatan risiko masuk kembali ke ICU dan rumah sakit, dan peningkatan risiko kematian. 93,95,96

Diafragma Tidak Digunakan Atrofi

Ventilasi mekanis sebagian atau seluruhnya melepaskan otot-otot pernapasan dan membungkam pusat kendali pernapasan di batang otak (misalnya, karena sedasi, blokade neuromuskular, atau bantuan ventilator yang berlebihan). Bukti kuat menunjukkan bahwa ketidakaktifan diafragma di bawah ventilasi mekanis adalah kontributor penting untuk kelemahan diafragma. 92,97 Kelemahan diafragma telah ditunjukkan sebagai gerakan yang berkurang dan penipisan otot yang terdeteksi oleh ultrasound atau sebagai pengurangan kapasitas untuk menghasilkan tekanan sebagai respons terhadap stimulus magnetis saraf frenikus. 95,98,99 Studi klinis menunjukkan bahwa kelemahan diafragma terjadi dengan cepat selama perawatan di ICU (<4 hari) dan bahwa perubahan ketebalan diafragma berhubungan dengan derajat inaktivitas diafragma. 95 Mekanisme seluler yang mendasarinya, bagaimanapun, kurang dipahami. Studi pada hewan dan donor organ mati otak yang menerima ventilasi mekanis terkontrol sebelum pengambilan organ secara kolektif menunjukkan atrofi serat otot diafragma dan penurunan fungsi kontraktil. 100-103 Ketidakaktifan diafragma di bawah ventilasi mekanis dikaitkan dengan produksi spesies oksigen reaktif yang berlebihan, ekspresi caspase-3 yang mengaktifkan apoptosis, dan peningkatan regulasi mRNA yang mengkode ligan yang terkait dengan jalur proteolitik ubiquitin-proteasome. 100.101.103 Menerjemahkan temuan ini ke pasien sakit kritis merupakan tantangan, karena perbedaan patofisiologi penyakit yang mendasari, kondisi komorbiditas latar belakang, dan perawatan. Pada tahun 2014, Hooijman et al 104 adalah yang pertama mempelajari perubahan biokimia dan fungsional dalam biopsi diafragma yang diperoleh dari pasien ICU berventilasi invasif. Baik atrofi serat otot berkedut lambat dan berkedut cepat ditunjukkan, serta aktivasi jalur proteolitik dan peningkatan jumlah neutrofil dan makrofag, mendukung peran mediator inflamasi dalam pengembangan disfungsi diafragma. 104 Baru-baru ini, kelompok yang sama mengungkapkan bahwa perubahan mitokondria dan stres oksidatif tidak memainkan peran penyebab dalam perkembangan atrofi diafragma dan disfungsi kontraktil pada pasien ini. 105 Masih harus diselidiki apakah pasien SARS-CoV-2 menunjukkan modifikasi seluler yang berbeda dan apakah serangan langsung virus pada otot mungkin terjadi.

Penyebab Potensial Dorongan Pernapasan Berlebihan, dan Efeknya pada Fungsi Paru-Paru dan Diafragma

Mempertimbangkan efek yang dibahas di atas, sangat penting untuk mengurangi sedasi dan memungkinkan pasien untuk bernapas secara spontan dengan ventilator sesegera mungkin dan aman. Mempertahankan aktivitas diafragma di bawah ventilasi mekanis dapat melindungi untuk mencegah atrofi, tetapi ini juga dapat menyebabkan masalah baru karena banyak pasien mengembangkan upaya pernapasan yang kuat sebagai akibat dari dorongan pernapasan yang berlebihan, yang telah dijelaskan dalam laporan dari pasien dengan COVID-19. 106 Hal ini dapat memperburuk cedera paru dan berpotensi merusak fungsi diafragma lebih lanjut (lihat di bawah). 92,95,107,108

Dorongan pernapasan mencerminkan output dari kelompok interneuron yang terletak di batang otak yang mengintegrasikan input terus menerus dari sumber yang sensitif terhadap rangsangan kimia, mekanik, iritasi, perilaku, dan emosional. 109 Mekanisme potensial untuk dorongan pernapasan yang berlebihan dapat mencakup (tetapi tidak terbatas pada) hipoksemia disertai dengan peningkatan gradien oksigen alveolar-ke-arteri (mis. karena ventilasi volume tidal yang rendah atau hiperinflasi), stimulasi reseptor paru-paru dan dinding dada, rangsangan kortikal, dan peradangan batang otak. 64,65,110 Mengenai yang terakhir, studi eksperimental menunjukkan bahwa invasi virus dari perkembangan saraf penciuman ke pusat pernapasan batang otak dapat menjadi mekanisme potensial untuk keterlibatan sistem saraf pusat dalam manifestasi kegagalan pernapasan terkait dengan coronavirus. 111 Meskipun bukti mengenai SARS-CoV-2 masih langka, infeksi virus corona di otak telah dijelaskan sebelumnya dalam penelitian pada hewan dan manusia. 112 Pada tikus transgenik untuk ACE2 manusia, SARS-CoV-1 memasuki otak melalui olfactory bulb, dan infeksi menghasilkan penyebaran transneuronal yang cepat ke daerah yang terhubung. Hanya virus dosis rendah intrakranial yang mengakibatkan penyakit mematikan, sedangkan infeksi kecil terdeteksi di paru-paru, menunjukkan bahwa neuron adalah target yang sangat rentan. 113 Jalur invasi saraf serupa dijelaskan pada beberapa otak manusia dengan infeksi SARS-CoV-1. 114 Berpotensi, neurotropisme virus ini sebagian dapat menjelaskan tingkat keparahan kegagalan pernapasan tanpa adanya dispnea yang terlihat selama pandemi saat ini, tetapi studi otopsi diperlukan untuk mengkonfirmasi teori patogenesis ini dan untuk menargetkan protokol pengobatan. 49.115

Dorongan pernapasan yang tidak memadai di bawah ventilasi mekanis dapat memperburuk fungsi paru-paru dan diafragma. Dengan tidak adanya kelemahan otot pernapasan (parah), dorongan pernapasan yang berlebihan dapat menyebabkan upaya inspirasi yang kuat dan tekanan distensi paru yang tinggi. Ini berpotensi berbahaya, terutama pada pasien dengan jaringan paru-paru yang sudah (sangat) rentan. 107.116 Pertama, upaya inspirasi yang besar dapat menyebabkan overdistensi alveolar regional dan rekrutmen siklik pada area paru yang kolaps, karena transmisi stres dan regangan yang heterogen dan sementara. 108 Selain itu, dorongan pernapasan yang berlebihan dapat membebani refleks pelindung paru-paru (refleks penghambatan inflasi Hering-Breuer), yang menyebabkan volume tidal yang tinggi dan akibatnya cedera paru-paru dan peradangan sistemik. 117 Selain itu, upaya berlebihan dapat menyebabkan edema paru tekanan negatif karena peningkatan gradien tekanan transvaskular dan kebocoran kapiler. 116 Kemunduran yang dihasilkan dalam mekanisme pernapasan dan pertukaran gas kembali meningkatkan dorongan pernapasan, yang selanjutnya dapat memperburuk cedera paru-paru (disebut cedera paru-paru yang ditimbulkan oleh pasien sendiri). Sebaliknya, efek dorongan pernapasan yang berlebihan pada diafragma kurang jelas. Cedera diafragma telah ditunjukkan pada pasien tanpa ventilasi setelah pemuatan inspirasi yang berlebihan, bermanifestasi sebagai hilangnya kapasitas pembangkit tenaga dan gangguan sarkomer pada histologi. 118 Selain itu, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa sepsis tampaknya membuat sarkolema peka terhadap cedera akibat beban. 119 Karena upaya pernapasan yang kuat sering terjadi pada pasien berventilasi, efek seluler yang serupa dapat berkembang tetapi memerlukan penelitian lebih lanjut.

Meskipun data tentang dampak COVID-19 ARDS pada fungsi diafragma masih kurang, prasyarat untuk pengembangan disfungsi diafragma (ventilasi mekanis jangka panjang, sedasi berkepanjangan, keadaan inflamasi tinggi) ada. Pemantauan dan penargetan tingkat fisiologis upaya pernapasan penting untuk mengoptimalkan perlindungan paru-paru dan berpotensi mencegah disfungsi diafragma, tetapi ini menimbulkan tantangan baru di samping tempat tidur dan masih belum pasti apakah strategi tersebut dapat diterapkan secara efektif. 120.121 Penilaian yang sering terhadap kemampuan pasien untuk melanjutkan pernapasan spontan dan untuk memulai pembebasan ventilator adalah penting, tidak hanya untuk membebaskan ventilator untuk pasien berikutnya tetapi juga untuk membatasi potensi konsekuensi jangka panjang dan merugikan dari ventilasi mekanis pada otot-otot pernapasan. , kognisi, dan status fungsional. Memahami efek ini adalah area penelitian yang aktif, dan identifikasi mekanisme dasar cedera atau pola perawatan klinis yang mungkin menguntungkan atau merugikan sangat penting untuk menurunkan risiko kecacatan persisten di antara para penyintas ICU.

Kesimpulan

COVID-19 mempengaruhi semua komponen sistem pernapasan, termasuk alat pernapasan neuromuskular, saluran udara konduksi, saluran pernapasan dan alveoli, endotel pembuluh darah paru, dan aliran darah paru. Pada tulisan ini, setelah kurang dari 6 bulan pengalaman klinis dan penelitian penyakit, banyak publikasi telah menggambarkan patologi kasar dan histologis, perubahan radiografi, dan manifestasi klinis penyakit. Beberapa data, bagaimanapun, secara meyakinkan menggabungkan pengamatan ini menjadi model mekanistik penyakit yang lebih lengkap yang memungkinkan peneliti dan dokter untuk mengidentifikasi hubungan sebab-akibat yang dapat ditargetkan dengan aman dan efektif untuk meningkatkan hasil klinis. Namun demikian, akumulasi data sampai saat ini mengidentifikasi beberapa jalan yang menggiurkan untuk penyelidikan yang mungkin berhasil mengarah pada pemahaman yang lebih lengkap tentang patogenesis penyakit dan identifikasi target terapi yang layak. Meskipun COVID-19 pada sistem pernapasan tampaknya merupakan penyakit kompleks yang mungkin menolak menemukan intervensi peluru perak tunggal, pengamatan ini memberikan jalan yang menjanjikan untuk dikejar. Ulasan ini merangkum banyak data yang diketahui tentang gangguan sistem pernapasan yang disebabkan oleh COVID-19, menawarkan para peneliti dan dokter sketsa awal dan kasar dari tantangan yang kita hadapi.


Fitur klinis

Gejala klinis awal COVID-19 mirip dengan semua jenis pneumonia virus, dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Masa inkubasi SARS-CoV-2 umumnya antara 3 dan 7 hari [Pusat Pengendalian Penyakit AS (CDC) memperkirakan kisaran 2-14 hari], dengan yang terpendek adalah 1 hari dan sebagian besar dalam 2 minggu. Sebagian subjek yang terinfeksi mungkin tetap asimtomatik. Demam, batuk, dan sesak napas adalah gejala khas pertama pneumonia COVID-19 yang awalnya disorot oleh CDC, dan kedinginan, nyeri otot, sakit tenggorokan, dan kehilangan indra penciuman baru kemudian ditambahkan ke daftar. 18 Beberapa pasien mengalami sakit kepala dan mialgia, dan yang lain mungkin mengalami diare, menunjukkan keterlibatan saluran pencernaan. Pasien dengan gejala berat biasanya mengalami sesak dada dan sesak napas

7-10 hari setelah timbulnya gejala, dan sebagian akan berkembang menjadi sindrom gangguan pernapasan akut, syok septik, asidosis metabolik, dan koagulopati. Perlu juga dicatat bahwa beberapa pasien yang sakit parah awalnya memiliki gejala ringan seperti demam ringan dan batuk ringan, tetapi dengan cepat memburuk. 19 Patofisiologi yang terlibat dengan kemajuan pesat pada subset pasien ini masih harus ditentukan.

Di antara subjek yang menunjukkan gejala (penyakit COVID-19),

80% pasien mengalami penyakit ringan, 14% pasien menunjukkan penyakit parah, dan 5% pasien mengalami penyakit kritis yang memerlukan perawatan intensif atau bantuan ventilasi mekanis. 20 Orang lanjut usia dan orang dengan penyakit penyerta seperti penyakit paru obstruktif kronik, diabetes, hipertensi, dan penyakit jantung memiliki peningkatan risiko penyakit parah. Yang penting, beberapa dari pasien ini juga memiliki gejala ringan pada awalnya dan berkembang pesat kemudian. 19 Ada anggapan bahwa pasien yang menggunakan ACE inhibitor cenderung memiliki penyakit yang lebih parah karena induksi tingkat ekspresi hACE2 yang lebih tinggi, tetapi ini belum dikonfirmasi.

Dari perspektif manajemen klinis, sulit untuk mengoreksi hipoksia dengan ventilasi mekanis pada pasien sakit kritis. Beberapa dokter menyarankan kemungkinan keterlibatan pembuluh darah paru yang menyebabkan ketidakcocokan sistem ventilasi/perfusi karena ventilasi dan perfusi dipengaruhi dalam patogenesis. Garis penelitian ini tentu layak untuk dilakukan karena pemahaman tentang patogenesis berdasarkan petunjuk klinis dapat meningkatkan ketepatan strategi manajemen klinis. 21

Berdasarkan informasi terakhir, sebagian besar pasien COVID-19 sembuh, sementara sebagian kecil pasien (dari 0,5 hingga 5% tergantung pada akses mereka ke perawatan yang tepat dan kondisi kesehatan prainfeksi) dengan penyakit parah akan mengalami penyakit parah/kritis. 22

Kami telah menerbitkan pengamatan bahwa pada beberapa pasien yang pulih, titer antibodi turun sangat cepat, yang menunjukkan bahwa mereka mungkin rentan terhadap infeksi ulang oleh SARS-CoV-2 lagi. 23 Sejalan dengan itu, kami menggambarkan dua pasien dalam kohort 193 pasien sembuh yang didiagnosis memiliki infeksi ulang SARS-CoV-2 dalam waktu 3 bulan setelah infeksi pertama mereka. 24 Pengamatan ini kemudian diamati oleh peneliti lain. 25 Infeksi ulang mengisyaratkan bahwa kekebalan terhadap COVID-19 mungkin rapuh dan berkurang relatif cepat, dengan implikasi tidak hanya untuk risiko yang dihadapi pasien yang pulih, tetapi juga untuk berapa lama vaksin di masa depan dapat melindungi orang. Pasti akan ada lebih banyak data klinis ke arah yang tersedia dalam waktu dekat.

Data klinis terbaru dari China

Pada 1 Februari 2021, di antara 101.039 kasus di China yang didiagnosis dengan COVID-19, 93.726 pasien pulih dan 4826 pasien meninggal, dengan tingkat kematian kasus keseluruhan 4,8%. 3

Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Tiongkok menerbitkan data epidemiologis COVID-19 di Tiongkok berdasarkan kumpulan data sebelumnya. 20 Dari 72.314 kasus COVID-19 yang “dicurigai” yang dilaporkan di China daratan, 44.672 (61,8%) didiagnosis mengidap COVID-19. Di antara subjek COVID-19 yang "dicurigai" dan dikonfirmasi, hanya 889 (1,2%) yang tidak menunjukkan gejala. Penting untuk dicatat bahwa penyebut survei ini didasarkan pada kasus yang dicurigai, yaitu mereka yang memiliki gejala atau kontak tertutup, dan oleh karena itu, persentase total kasus tanpa gejala pada kenyataannya bisa jauh lebih tinggi. Mayoritas pasien yang dikonfirmasi berusia antara 30 dan 79 tahun (86,6%), dan

51% dari pasien ini adalah laki-laki. Dalam kelompok ini, ada 1023 kematian di antara kasus yang dikonfirmasi dengan tingkat kematian kasar 2,3%, tingkat kematian pria 2,8%, dan tingkat kematian wanita 1,7%. Angka kematian kasar pada pasien usia 80 tahun adalah 14,8%, dan angka kematian kasus kritis pada kasus kritis adalah 49%. Angka kematian kasar pasien dengan komorbiditas yang tidak dilaporkan adalah

0,9%, dan angka kematian pasien dengan penyakit penyerta jauh lebih tinggi: 10,5% untuk pasien dengan penyakit kardiovaskular (belum ada informasi apakah pasien tersebut adalah pengguna ACE inhibitor), 7,3% untuk pasien diabetes, 6,3% untuk pasien dengan penyakit kronis. penyakit pernapasan, 6,0% untuk pasien hipertensi, dan 5,6% untuk pasien kanker. Dalam studi lain yang estimasinya disesuaikan dengan sensor, demografi, dan data yang hilang, tingkat kematian adalah 1,38% untuk COVID-19, 13,4% untuk pasien 80 tahun, 6,4% untuk pasien 60 tahun, dan 0,32%. untuk pasien <60 tahun. Pasien berusia 0-9 tahun memiliki tingkat kematian terendah 0,003% di antara semua kelompok umur. 26

Di Cina, sebagian besar jika tidak semua anak dengan infeksi SARS-CoV-2 memiliki riwayat yang dapat dilacak ke anggota keluarga atau kontak baru-baru ini dengan individu yang terinfeksi. 27,28 Anak-anak biasanya memiliki gejala ringan. Dalam serangkaian 2143 kasus pasien anak Cina (usia rata-rata: 7 tahun), >90% anak-anak tidak menunjukkan gejala atau dengan penyakit ringan hingga sedang. 29 Dibandingkan dengan pasien dewasa, anak-anak yang terinfeksi lebih kecil kemungkinannya mengalami demam (anak-anak: 36% orang dewasa: 86%), batuk (anak-anak: 19% orang dewasa 62%), dan penyakit parah, termasuk pneumonia (anak-anak: 53% orang dewasa: 95 %), peningkatan protein C-reaktif (anak-anak: 3% dewasa: 49%), dan jenis penyakit berat lainnya (anak-anak: 0% dewasa: 23%). 13

Penyebab utama kematian pasien COVID-19 adalah gagal napas. 30,31 Dalam sebuah penelitian retrospektif dari 113 pasien yang meninggal, orang tua, laki-laki, pasien dengan hipertensi atau komorbiditas kardiovaskular lainnya (dan dengan tanda-tanda kerusakan miokard), pasien dengan gejala yang berhubungan dengan hipoksemia, dan pasien dengan disfungsi organ multipel berada pada tingkat yang lebih tinggi. risiko untuk mengembangkan gagal napas dan meninggal daripada yang lain. 14

Parameter klinis selama rawat inap, yang mungkin terkait dengan kematian yang tinggi, termasuk penanda peradangan yang signifikan seperti leukositosis, limfopenia, peningkatan kadar protein C-reaktif, dan peningkatan kadar laktat dehidrogenase, serta munculnya komplikasi klinis. 32 Dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap 52 pasien yang sakit parah, 61,5% meninggal dalam 28 hari sejak diagnosis, dan rata-rata waktu kelangsungan hidup pasien, dari memasuki unit perawatan intensif (ICU) hingga meninggal, adalah 7 hari. Nonsurvivors sebagian besar pasien yang lebih tua (>65 tahun) yang biasanya memiliki komorbiditas. 33 Dalam analisis retrospektif lain dari 78 pasien, faktor yang terkait dengan perkembangan penyakit dan prognosis buruk termasuk usia lanjut, riwayat merokok, suhu tubuh maksimum yang tinggi saat masuk, bukti kegagalan pernapasan, penurunan kadar albumin serum yang signifikan, dan peningkatan protein C-reaktif. tingkat. 34 Trombositopenia dilaporkan terkait dengan penyakit parah dan kematian, dan juga terkait dengan perkembangan koagulasi intravaskular diseminata (DIC). 35 Faktor lain yang berhubungan dengan prognosis buruk termasuk skor Penilaian Kegagalan Organ Sekuensial yang tinggi dan kadar d-dimer >1 g/L (penanda DIC), penanda lain dari keterlibatan sistem koagulasi. Yang penting, pasien yang sakit parah ini terus menularkan virus sampai mereka meninggal, menyoroti risiko infeksi bagi para profesional medis. 2

Memprediksi hasil COVID-19 sangat penting secara klinis untuk mengalokasikan sumber daya medis dengan lebih baik dan memberikan perawatan individual untuk pasien. Ketersediaan karakteristik dan parameter klinis dengan implikasi prognostik potensial akan menjadi nilai dalam hal ini dan sejumlah institusi sedang melakukan penelitian ke arah ini.

Data terbaru dari negara lain

Di Amerika Serikat, data epidemiologi berkembang pesat. Pada akhir 2020, ada 19,66 juta infeksi SAR-CoV-2 yang dikonfirmasi dengan >340.000 kematian. 36 Negara Bagian New York melakukan tes serologi untuk antibodi terhadap SARS-CoV-2 dan menemukan bahwa 14–20% warga Kota New York (pekerja transit: 14,2% tes di seluruh kota: 19,9%) positif, dibandingkan dengan

3% di bagian lain Negara Bagian, dengan keseluruhan

12% dari subjek yang diuji seropositif untuk antibodi terhadap SARS-CoV-2 (informasi dirilis dari Gubernur New York dan Kantor Walikota New York City). Karena fakta bahwa hasil tes serologi tidak dapat dilihat sendiri tanpa data uji klinis dan molekuler lainnya, prevalensi COVID-19 di Negara Bagian New York bahkan mungkin diremehkan. Di AS, hubungan antara tingkat kematian penyakit COVID-19 dan usia sudah mapan. Pasien COVID-19 85 tahun memiliki tingkat kematian tertinggi (10-27%), diikuti oleh 65-84 tahun (3-11%), 55-64 tahun (1-3%), dan 20-54 tahun (<1%), dan 19 tahun (<0,1%). Pasien berusia 65 tahun menyumbang 80% kematian di AS. Di antara pasien yang dirawat di ICU, 7% adalah pasien berusia 85 tahun, 46% berusia 65-84 tahun, 36% berusia 45-64 tahun, dan 12% berusia 20-44 tahun. yang paling rentan. 37 Seperti yang dilaporkan di sebuah rumah sakit di Washington State, angka kematian pasien sakit kritis di ICU adalah 67% dan kebanyakan dari mereka memiliki penyakit yang mendasari, biasanya gagal jantung kongestif dan penyakit ginjal kronis. Di wilayah geografis yang sama, tingkat kematian penduduk yang terinfeksi COVID-19 di fasilitas perawatan jangka panjang di Washington adalah 34%. 38,39

Eropa juga terpengaruh secara substansial. Sampai hari ini, Spanyol, Italia, Inggris, Prancis, Jerman, dan Turki semuanya memiliki >2,5 juta infeksi yang dikonfirmasi (dan mereka semua berada di 10 negara teratas dengan jumlah subjek terinfeksi tertinggi) dan dengan tingkat kematian 310 hingga 1606 per juta. Rusia dan Iran juga memiliki sejumlah besar infeksi, dengan 3,9 dan 1,4 juta infeksi yang dikonfirmasi dan tingkat kematian masing-masing 512 dan 688 per juta penduduk.

Di Amerika Latin, Brasil saat ini memiliki 9 juta infeksi yang dikonfirmasi dan tingkat kematian 1.066 per juta.

Tingkat kematian keseluruhan COVID-19 tampaknya lebih rendah (sekitar 2%) daripada SARS (diperkirakan 10%) dan Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS) (diperkirakan 37%). 1 Meskipun tingkat kematian lebih rendah, tingkat infeksi yang tinggi telah mendorong COVID-19 menjadi lebih banyak kematian daripada total gabungan SARS dan MERS. 40


Bahan dan metode

Desain studi

Studi A, B dan C (ClinicalTrials.gov: NCT01765413, NCT01771354 dan NCT01771367, masing-masing) adalah studi subjek/laboratorium, acak, terkontrol plasebo, yang dilakukan dari Februari 2013 hingga September 2014 di University of Surrey Clinical Research Center (Surrey , Guildford, UK) sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan Praktik Klinis yang Baik. Protokol (no. CRC305A-C) dan daftar periksa CONSORT diterbitkan sebelumnya 15,16,17 . Persetujuan etis diperoleh dari Komite NRES London - Surrey Borders (masing-masing no.: 12/LO/1871, 12/LO/1899, 13/LO/0044). Semua peserta memberikan persetujuan tertulis sebelum pendaftaran. Pengumpulan darah untuk biokimia, hematologi, transkriptomik darah lengkap dan parameter imunologi, dan pemantauan reaktogenisitas dan tanda-tanda vital, dilakukan pada titik waktu yang dijadwalkan sebelum dan sesudah imunisasi (Gbr. S1).

Tujuan

Tujuan penelitian adalah untuk menghasilkan kumpulan data 'pelatihan' eksplorasi yang mengkarakterisasi reaktogenisitas serta respons imun fisiologis dan bawaan setelah imunisasi dengan vaksin berlisensi. Kumpulan data ini kemudian akan digunakan untuk mengidentifikasi biomarker diduga reaktogenisitas vaksin dalam fase penelitian berikutnya, yang dapat memandu desain studi konfirmasi non-perumahan skala besar lanjutan, menggunakan vaksin dan titik waktu tertentu.

Peserta dan demografi

Relawan pria dan wanita sehat berusia 18-45 tahun terdaftar dan diacak menjadi dua (Studi B) atau tiga (Studi A dan C) kelompok studi (Gbr. S3). Setiap subjek bertindak sebagai kontrol mereka sendiri untuk kinetika dengan perbandingan dari tingkat praimunisasi awal dari biomarker yang diukur.

Sebanyak 49, 25, dan 49 orang dewasa sehat yang terdaftar dalam Studi A, B dan C, masing-masing, telah divaksinasi, dan semua kecuali dua subjek menyelesaikan studi masing-masing (Tabel 1 dan Gambar S3). Kedua subjek ini (masing-masing satu dalam kelompok VZV atau HBV-3) menarik persetujuan bukan karena AE, baik selama atau setelah fase rawat inap, dan dikeluarkan dari analisis. Profil demografi secara luas seimbang antara kelompok dalam hal usia rata-rata dan etnis, tetapi ada lebih banyak laki-laki dalam kelompok YFV, VZV dan HBV. Tidak ada viremia YFV yang terdeteksi pada penerima vaksin YFV hidup, pada titik waktu mana pun.

Vaksinasi

Peserta dirawat di pusat penelitian pada D-1 untuk menyesuaikan diri dan untuk pengambilan sampel darah pra-imunisasi. Semua sampel darah diambil dalam waktu 15 menit dari waktu yang ditentukan. Semua perawatan diberikan ke otot deltoid atau jaringan subkutan di atasnya pada pukul 08:00 (±15 menit). Semua peserta hanya menerima satu suntikan ketika diimunisasi dengan vaksin tunggal atau plasebo, sesuai dengan alokasi kelompok. Dalam kelompok vaksin dalam Studi A, peserta seropositif untuk antibodi anti-VZV (sebagaimana dikonfirmasi oleh serologi dan riwayat imunisasi) menerima vaksin VZV (strain Oka) yang dilemahkan secara langsung (Varilrix dipasok sebagai 10 3.3 unit pembentuk plak GSK), sementara peserta seronegatif untuk antibodi anti-YFV dan tanpa riwayat vaksinasi YFV sebelumnya menerima vaksin YFV hidup yang dilemahkan (Stamaril mengandung 1000 LD50 unit 17 D-204 strain Sanofi Pasteur). Perawatan diberikan secara subkutan (daerah deltoid) sebagai dosis tunggal 0,5 mL, diberikan pada H0. Dalam Studi B, peserta seronegatif untuk antibodi anti-HBV dan tanpa riwayat vaksinasi HBV menerima vaksin HBV intramuskular alum-adjuvanted (rDNA) (Engerix-B1 yang mengandung 20 g HBsAg teradsorpsi, GSK). Kelompok HBV-1 menerima dosis awal pada D0. Dosis HBV kedua diberikan sebagai vaksinasi rawat jalan pada H28, dan kemudian peserta yang sama dimasukkan kembali ke pusat penelitian pada H168 dan diberi dosis ketiga pada H169 (kelompok yang ditunjuk HBV-3). Dalam Studi C, peserta yang diasumsikan diberi hemaglutinin melalui vaksinasi atau infeksi alami, menerima dosis tunggal 0,5 mL IM dari vaksin antigen permukaan trivalen (tidak aktif) musiman trivalen (TIV - Agrippal atau ATIV - Fluad) dengan bantuan MF59. , masing-masing Vaksin Novartis) di D0. Kedua vaksin mengandung komposisi yang direkomendasikan untuk musim influenza belahan bumi utara 2012/2013 15 . Kelompok kontrol yang termasuk dalam setiap penelitian menerima plasebo salin secara intramuskular (kelompok B dan C) atau subkutan (kelompok A) pada titik waktu yang sama dengan vaksin. Subyek plasebo kemudian dikumpulkan menjadi satu kelompok (N = 20), tidak termasuk data dari D167 dan seterusnya untuk kelompok kontrol untuk HBV-3 (N = 4), yang dianalisis secara terpisah (lihat Gambar S3).

Pada fase rawat inap, peserta dirawat di bangsal kronobiologi Pusat Penelitian Klinis Surrey di D-1 di mana mereka tinggal selama 7 hari 6 malam, dan diizinkan pulang setelah pengambilan darah pada jam 20:00 pada D5. Sementara pasien rawat inap, mereka ditahan untuk diet terkontrol, olahraga dan rutinitas tidur (lampu on/off pada 07:30 jam/22:30 jam makan disediakan pada 09:30 jam/13:15 jam/18:30 jam makanan ringan disediakan di 10 :45 jam/21:15 cairan disediakan ad libitum aktivitas berat, alkohol, minuman berkafein dan produk yang mengandung tembakau dilarang). Titik waktu pengumpulan sampel, dan pemantauan kejadian klinis yang dilakukan selama fase rawat inap dan pada kunjungan tindak lanjut rawat jalan (pada D7, D14, D21 dan D28) disajikan pada Gambar. S1.

Reaktogenisitas

Reaktogenisitas (AE lokal dan sistemik yang tidak diminta, diklasifikasikan menggunakan istilah pilihan medDRA) dicatat selama penelitian. Peserta ditanyai untuk setiap AE setiap hari selama rawat inap dan pada setiap kunjungan rawat jalan, tetapi tidak ada gejala yang menarik yang diminta secara khusus. Komplikasi lokal dari kanula yang menetap seperti flebitis juga diperiksa setiap hari dan dicatat, tetapi dikeluarkan dari perhitungan reaktogenisitas. AE laboratorium juga dikeluarkan dari perhitungan reaktogenisitas. Untuk mendapatkan kuantifikasi reaktogenisitas yang seragam di seluruh kelompok, yang dapat berfungsi sebagai dasar untuk analisis korelatif dalam studi berikutnya, AE pertama-tama diklasifikasikan oleh dokter sebagai terkait atau tidak terkait dengan imunisasi, dan hanya AE yang dianggap terkait yang termasuk dalam perhitungan. Setiap AE kemudian dijelaskan oleh peserta, atau diukur oleh peneliti (dalam kasus reaksi inflamasi lokal). AE dikuantifikasi dengan merujuk ke tabel FDA yang sesuai (Panduan untuk Industri - Skala Penilaian Toksisitas untuk Relawan Dewasa dan Remaja Sehat yang Terdaftar dalam Uji Klinis Vaksin Pencegahan, FDA, Sep. 2007) disesuaikan dengan protokol, dan dinilai sebagai ringan (tidak ada gangguan dengan aktivitas), sedang (beberapa gangguan) atau parah (gangguan signifikan), atau mereka diukur menggunakan skala pengukuran yang disediakan untuk reaksi di tempat suntikan lokal . Pemeringkatan standar kemudian diterjemahkan ke nilai numerik pada skala 1, 2, 3, dan dikalikan dengan durasi AE (dinyatakan dalam hari), untuk menghasilkan skor reaktogenisitas. Untuk setiap kelompok vaksin, jumlah AE terkait pengobatan dengan onset antara D0 dan D7 pasca-imunisasi, jumlah skor reaktogenisitas terkait (vaksin "reactosum"), proporsi peserta yang mencatat AE terkait pengobatan dengan onset antara D0 dan D7 pasca-imunisasi, dan rata-rata reaksi peserta, dihitung.

Penilaian fisiologis dan laboratorium

Tanda-tanda vital (denyut jantung, suhu mulut, dan tekanan darah diastolik/sistolik yang diukur setelah lima menit dalam posisi terlentang dicatat setiap empat jam (±15 menit) pada D0–3, dan setiap dua belas jam pada D4–5 dari rawat inap. dan pada kunjungan rawat jalan Pemeriksaan kimia darah laboratorium standar (hati, ginjal dan tulang), CRP, dan hematologi (Hitung Darah Lengkap otomatis dengan sel darah putih, tingkat sedimentasi eritrosit) dilakukan seperti yang dijelaskan 16. Dilakukan sekali sehari di D- 1 D5, dan pada setiap kunjungan rawat jalan (Gbr. 1) Konsentrasi CRP diuji dalam proses dua langkah: awalnya digunakan uji sensitivitas standar, dan sampel dengan nilai < 10 mg/L kemudian diuji ulang menggunakan uji CRP yang sangat sensitif, dan nilai ini saja dilaporkan.Dalam subset peserta (kelompok ATIV, TIV dan plasebo dalam Studi AN = 20, 21 dan 8, masing-masing), konsentrasi serum CRP dan PTX3 diukur dalam sampel serum yang disimpan di titik waktu yang lebih sering, menggunakan untuk PTX3 dan uji ELISA in-house, seperti yang dijelaskan sebelumnya 40 .

Pengukuran sitokin/kemokin

Sampel darah untuk penilaian mediator inflamasi (kemokin, sitokin) dalam serum, dan ekspresi gen darah lengkap dikumpulkan sebelum dan sesudah vaksinasi (Gbr. S1). Konsentrasi sitokin dan kemokin serum diukur pada platform Luminex dengan kit sitokin manusia khusus dari R&D (R&D Systems GmbH, Wiesbaden, Jerman) dan Millipore (Merck Chemicals GmbH, Darmastadt, Jerman) sesuai dengan instruksi pabrik. Analit berikut diperiksa: TNF-α, IL-8, MCP1, IFN-γ, MIP-1α, IL-1α, GM-CSF, IP-10, TNF-RR1, IL-6, VEGF, PTX3, IL- 2, IL-5, IL-2Ra (panel R&D), dan IFN-α2, IL-12p40 dan IL-1RA (panel Millipore). Selain standar yang disediakan dengan kit, reagen referensi biologis dari NIBSC (disediakan oleh Dr. Mei Mei Ho) dimasukkan untuk memeriksa variabilitas antar-pengujian. Analit CCL5 dan TREM1 diukur dengan kit DuoSet ELISA dari R&D.

Profil ekspresi gen

Analisis mikroarray

Darah tepi ditarik ke dalam tabung PAXgene (PreAnalytiX) dan RNA diekstraksi pada sistem QIAcube otomatis (Qiagen) menggunakan kit PAXgene Blood RNA (Qiagen) sesuai dengan instruksi pabrik. Kontrol kualitas dan kuantifikasi RNA terisolasi dianalisis dengan Agilent 2100 Bioanalyzer (Agilent Technologies) dan spektrofotometer UV-Vis NanoDrop 1000 (Thermo Fisher Scientific). Eksperimen microarray dilakukan sebagai hibridisasi satu warna, dan RNA diberi label dengan Kit Pelabelan Quick-Amp Input Rendah (Agilent Technologies). Singkatnya, mRNA ditranskripsi balik dan diamplifikasi menggunakan primer promotor oligo-dT-T7, dan diberi label dengan cyanine 3-CTP oleh T7 in vitro transkripsi. Setelah pengendapan, pemurnian, dan kuantifikasi, cRNA berlabel 0,75 g difragmentasi dan dihibridisasi ke seluruh genom manusia 8 × 60 K multipack microarray (Agilent-048908) sesuai dengan protokol pemasok (Agilent Technologies). Pemindaian microarrays dilakukan dengan resolusi 3 m dan kedalaman gambar 20-bit, menggunakan pemindai microarray laser resolusi tinggi G2565CA (Agilent Technologies). Data gambar microarray diproses dengan perangkat lunak Analisis Gambar/Ekstraksi Fitur G2567AA v. A.11.5.1.1 (Agilent Technologies), menggunakan pengaturan default dan protokol ekstraksi GE1_1105_Oct12.

Normalisasi microarray dan kontrol kualitas

Pembacaan primer buta dari microarray dibaca, latar belakang dikoreksi, dinormalisasi dan dikontrol kualitasnya menggunakan paket R limma 41 (versi 3.30). Untuk koreksi latar belakang, gProcessedSignal dari pembacaan utama digunakan. Normalisasi antar-array dilakukan dengan menggunakan metode kuantil dalam limma. Kontrol kualitas mengandalkan plot kepadatan, pengujian untuk outlier, visualisasi dengan analisis komponen utama dan inspeksi visual gambar array individu. Data yang dinormalisasi dikunci dan diserahkan ke manajemen proyek. Selanjutnya, data tersebut tidak dibutakan untuk analisis lebih lanjut. Semua pembacaan utama dan data latar belakang yang dikoreksi dan dinormalisasi tersedia dari basis data Gene Expression Omnibus (GEO) di bawah pengidentifikasi BioProject PRJNA515032 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/?term=PRJNA515032).

Analisis ekspresi gen diferensial

Sebelum analisis, sampel kontrol hibridisasi dihapus dari kumpulan data, dan nilai ekspresi gen dirata-ratakan untuk setiap probe pada semua ulangan probe tersebut pada microarray, menggunakan fungsi 'avereps' dari limma. Perbedaan ekspresi gen untuk setiap vaksin pada setiap titik waktu yang diuji dinilai menggunakan model linier tiga faktor dalam limma. Ekspresi itu sesuai dengan titik waktu, kelompok (vaksin vs plasebo) dan subjek. Kontras yang diuji untuk vaksin tertentu dan titik waktu tertentu adalah interaksi antara perbedaan ekspresi antara titik waktu ini dan titik waktu D0, dan perbedaan antara vaksin yang diberikan dan plasebo, sebagai berikut: (VDn VD0) (PDn PD0), di mana V adalah singkatan dari vaksin yang diberikan, P adalah singkatan dari plasebo, Dn adalah singkatan dari titik waktu yang diberikan, dan D0 adalah singkatan dari sampel yang dikumpulkan pada saat vaksinasi. Nilai-p dikoreksi untuk tingkat penemuan palsu menggunakan prosedur Benjamini and Hochberg (BH) 42 .

Analisis pengayaan set gen

Pengayaan set gen diuji dengan algoritme CERNO yang diimplementasikan dalam paket R tmod 43 , versi 0,40 , dengan metrik MSD untuk mengurutkan gen 44 . Untuk pengujian, set gen (BTM) yang ditentukan oleh Li dkk. 19 dan Chaussabel dkk. 20 digunakan. Nilai-P dikoreksi menggunakan prosedur BH pengayaan set gen dengan q & lt 0,05 dianggap signifikan. Pengayaan divisualisasikan dengan fungsi tmodPanelPlot dari tmod.

Analisis variabilitas individu

Untuk setiap individu pada setiap titik waktu, gen dipesan oleh ekspresi yang diukur, dan pengayaan set gen dilakukan pada daftar gen yang dipesan, menggunakan statistik CERNO seperti yang diterapkan dalam tmod.

Analisis korelasi

Untuk menguji pengayaan gen yang berkorelasi dengan respons sitokin yang diberikan, prosedur berikut diterapkan. Pertama, untuk parameter yang diberikan, koefisien korelasi Spearman antara parameter ini dan ekspresi setiap gen dihitung. Selanjutnya, gen diurutkan berdasarkan penurunan koefisien korelasi absolut, dan uji pengayaan CERNO diterapkan pada daftar gen yang diurutkan.

Metode statistik

Parameter keamanan dan imunologi dilaporkan secara deskriptif dan ditabulasi sebagai batang/pita SEM. Perhitungan dilakukan dalam perangkat lunak R (https://www.r-project.org/).

Presentasi sebelumnya

Karya penelitian saat ini dipresentasikan sebagian di 'Kongres Vaksin Dunia', Washington DC, AS, 2–5 April 2018. Naskah ini belum diserahkan di tempat lain.

Pendaftaran uji klinis

305A: NCT01765413, 15/11/2012

305B: NCT01771354, 15/11/2012

305C: NCT01771367, 15/01/2013

Merek Dagang

Varilrix dan Engerix adalah merek dagang yang dimiliki oleh atau dilisensikan kepada grup perusahaan GSK.Stamaril adalah merek dagang dari grup perusahaan Sanofi-Pasteur. Fluad dan Agrippal adalah merek dagang dari Seqirus, bagian dari grup perusahaan CSL.


Kesimpulan

Studi kami telah menyoroti isu-isu kritis yang berbeda terkait dengan potensi pengenalan vaksin serogrup B meningokokus baru (Bexsero) ke dalam arena pasar kesehatan Italia.

Pengenalan vaksin baru ini di Italia patut mendapat perhatian yang cukup besar karena penyakit ini melibatkan bayi-bayi muda yang menimbulkan minat publik yang kuat. Juga, vaksin ini akan menjadi yang pertama diperkenalkan ke dalam jadwal imunisasi bayi rutin Italia berdasarkan proses evaluasi HTA formal di tingkat nasional. Hingga saat ini, Italia terbukti menjadi negara yang sangat heterogen dalam bidang vaksinasi sebagai akibat dari desentralisasi sistem kesehatan regional.

Italia tentu saja merupakan negara dengan insiden penyakit meningokokus yang sangat rendah. Dengan kejadian seperti itu, sangat tidak mungkin bahwa vaksin akan dianggap hemat biaya, terutama dengan harga yang saat ini diusulkan untuk dirilis di pasar Italia. Namun, penting untuk digarisbawahi bahwa model kami memperkirakan vaksin MenB baru mungkin dapat mencegah sekitar sepertiga kasus meningitis pada populasi umum. Angka ini bisa menjadi lebih penting jika vaksin membuktikan kemanjurannya terhadap akuisisi pengangkutan. Dalam pengertian ini evaluasi lebih lanjut dalam kelompok usia remaja akan menjadi penting untuk diperoleh.

4CMenB, tampaknya, akan diberikan selama tahun pertama kehidupan melalui tiga dosis dengan kemungkinan dosis booster kemudian [53], yang berarti menambahkan setidaknya tiga dosis lagi dalam dua belas bulan pertama kehidupan. Bagaimana menerapkan jadwal imunisasi rutin yang dimodifikasi ini bukanlah masalah sekunder untuk beban sistem organisasi, sumber daya keuangan yang diperlukan untuk melaksanakan program dan kepatuhan orang tua (dengan kemungkinan penurunan kepatuhan juga terhadap jadwal vaksinasi yang sudah ada) .

Meskipun masih banyak ketidakpastian tentang beberapa parameter vaksin (yaitu, kemanjuran, durasi, keamanan dan kemungkinan menyebabkan penggantian), mengkondisikan kompleksitas yang terkait dengan pemodelan dampak vaksin baru, uji klinis telah menunjukkan manfaat yang signifikan pada tingkat populasi. Pada saat yang sama, vaksin 4CMenB baru mungkin memiliki dampak positif jika ditawarkan secara selektif kepada kelompok populasi berisiko tinggi tertentu atau digunakan selama wabah serogrup meningokokus.

Tentunya kerjasama yang erat antara lembaga kesehatan masyarakat dan produsen di semua bidang ini diinginkan serta pengawasan intensif terus menerus terhadap penyakit meningokokus sebelum dan sesudah pengenalan vaksin.


Temuan

Peserta

Informasi dikumpulkan dari 60 orang tua (tabel 1) melalui 7 wawancara individu dan 12 kelompok (kisaran 2-7 orang tua). Sementara ukuran sampel telah ditentukan sebelumnya, kejenuhan data terjadi karena tidak ada pengetahuan baru yang relevan yang muncul dalam beberapa wawancara terakhir. Dua pertiga (62%) tinggal di London dan sepertiga (38%) berasal dari Yorkshire. Peserta didominasi perempuan (92%) dan dua pertiga (65%) adalah orang tua pertama kali. Rentang usia mereka adalah 20-43 tahun. Setengahnya adalah orang Inggris kulit putih (55%). Separuh (55%) berpendidikan hingga Sarjana atau lebih tinggi. Dua orang tua dilatih secara medis. Anak-anak peserta (n = 62) berkisar dari usia 12 hari hingga 24 bulan. Hampir semua peserta (92%) melaporkan sendiri bahwa anak/anak mereka diimunisasi lengkap.

Pandangan orang tua

Kami telah melaporkan temuan berdasarkan analisis tematik data. Di mana pandangan berbeda menurut karakteristik orang tua, ini ditunjukkan. Kutipan ilustrasi disajikan di seluruh.

Pandangan tentang penyakit MenB dan vaksinasi

Pengetahuan tentang MenB dan persepsi risiko penyakit

Meskipun kebanyakan orang tua tidak terbiasa dengan istilah 'penyakit meningokokus', mereka pernah mendengar tentang meningitis, menyadari bahwa itu mengancam jiwa dan membutuhkan perhatian medis segera. Mereka mengidentifikasi suhu tinggi, demam, dan ruam (diakui dengan uji kaca) sebagai gejala yang harus diwaspadai (kutipan 1, tabel 2). Orang tua umumnya tidak yakin dengan detail tentang bagaimana infeksi meningokokus menyebar, kejadiannya dan siapa yang paling mungkin tertular (kutipan 2, tabel 2). Sebagian kecil orang tua menyebutkan strain yang berbeda (umumnya C), tetapi mereka kurang menyadari perbedaan strain, meskipun disarankan perbedaannya adalah virus-bakteri atau karena tingkat keparahan. Orang tua umumnya kurang berpengetahuan tentang septikemia tetapi tahu itu serius. Empat orang tua yang mengetahui dengan baik tentang kedua bentuk penyakit meningokokus ini telah dilatih secara medis atau telah membayar secara pribadi agar anak-anak mereka mendapatkan vaksinasi MenB.

Kutipan ilustratif—pengetahuan tentang, dan sikap terhadap, penyakit MenB dan vaksinasi

Pengetahuan dan sikap terhadap vaksin MenB

Beberapa orang tua tahu bahwa ada vaksin dalam jadwal untuk melindungi terhadap penyakit meningokokus, mereka paling sering menyebutkan MenC. Sebagian besar belum pernah mendengar tentang vaksin MenB. Karena itu, orang tua pada awalnya tidak mengidentifikasi masalah keamanan terkait dengan vaksin MenB, meskipun sebagian kecil berbicara tentang perasaan gugup ketika vaksin baru diperkenalkan dan kekhawatiran mereka bahwa vaksin tersebut telah diuji secara memadai (kutipan 3, tabel 2). Keempat orang tua yang mengetahui dengan baik tentang penyakit MenB juga memiliki pengetahuan tentang vaksin MenB, meskipun dokter umum belum pernah mendengarnya dalam peran profesionalnya (kutipan 4, tabel 2).

Pandangan tentang peningkatan risiko demam setelah vaksinasi

Mengatasi demam

Sebagian besar orang tua mengungkapkan kekhawatirannya tentang demam, terutama penyebabnya dan bagaimana perkembangannya, misalnya kejang demam (kutipan 1, tabel 3). Mereka menjelaskan berbagai strategi untuk mengelola demam: melepaskan pakaian, mengoleskan kain lembab/memasukkan anak ke dalam bak mandi, memeriksa suhu anak dan memberikan parasetamol cair (diidentifikasi sebagai Calpol). Sementara banyak orang tua mendiskusikan penggunaan Calpol, sejumlah kecil mengakui bahwa Calpol tidak dapat digunakan secara luas dengan bayi yang sangat muda (kutipan 2, tabel 3). Beberapa menyadari bahwa kepercayaan diri mereka dalam mengelola demam telah berkembang seiring dengan bertambahnya usia anak mereka karena mereka 'dapat mengukur' anak dengan lebih baik (kutipan 3, tabel 3).

Kutipan ilustratif—tampilan tentang demam

Kekhawatiran tentang demam

Sebagian besar orang tua menggambarkan kekhawatiran tentang demam berdasarkan suhu anak mereka dan jika itu berlanjut (kutipan 4, tabel 3). Pada titik ini, mereka akan mencari nasihat dari GP atau Pengunjung Kesehatan mereka, telepon 111 atau jika sangat khawatir pergi ke Kecelakaan dan Darurat. Ibu pertama kali lebih mungkin untuk melaporkan mencari bantuan segera, seringkali dari anggota keluarga yang berpengetahuan.

Demam karena vaksinasi

Beberapa orang tua mengatakan bahwa mereka tidak akan terlalu khawatir mengetahui demam disebabkan oleh vaksinasi yang, sampai batas tertentu, diharapkan (kutipan 5, tabel 3) dengan beberapa komentar bahwa demam lebih baik daripada meningitis (kutipan 6, tabel 3) .

Orang tua lain menyatakan keprihatinan bahwa vaksin akan menimbulkan demam. Beberapa dari mereka, yang sebagian besar adalah orang tua pertama kali, berbicara tentang hal ini sangat mengkhawatirkan ketika anak mereka berusia 2 bulan. Ini karena ini adalah pertemuan pertama mereka untuk vaksinasi, mereka belum mengenal bayi mereka dengan baik dan tidak dapat memberikan banyak Calpol kepada anak yang masih sangat muda (kutipan 7, tabel 3).

Akankah demam menghalangi orang tua untuk menerima vaksin MenB?

Sebagian besar orang tua mengatakan bahwa meskipun ada hubungannya dengan demam, itu tidak akan mencegah mereka mendapatkan vaksin MenB. Beberapa menjelaskan bahwa hal ini karena mereka percaya bahwa itu telah diuji dan aman (kutipan 8, tabel 3). Sebagian kecil berbicara tentang membuat persiapan khusus seperti mempertimbangkan waktu penunjukan (kutipan 9, tabel 3) atau melihat vaksinasi ini dengan sangat hati-hati untuk diyakinkan bahwa itu layak dilakukan.

Penerimaan pemberian parasetamol pasca-vaksinasi

Pemberian parasetamol secara rutin

Kebanyakan orang tua mengatakan bahwa mereka memiliki Calpol di rumah dan rutin menggunakannya, meskipun tidak ketika anak baru berusia 2 bulan (kutipan 1, tabel 4). Sebagian kecil orang tua menggambarkan kesulitan memberikan Calpol kepada anak mereka saat dia memuntahkannya. Kedua orang tuanya ternyata tidak mengetahui bahwa Calpol adalah parasetamol bayi cair. Beberapa orang tua (salah satu dokter umum) menunjukkan bahwa petunjuk rutin pemberian Calpol pada bayi usia 2 bulan berbeda dengan anjuran penggunaan parasetamol pasca vaksinasi MenB dan inkonsistensi ini dapat membuat khawatir dan membingungkan orang tua (kutipan 2, tabel 4 ). Dua orang tua tidak setuju memberikan parasetamol anak mereka karena kekhawatiran tentang efek samping dan pandangan bahwa itu digunakan jauh lebih rutin di Inggris dibandingkan dengan negara asal mereka (kutipan 3, tabel 4).

Kutipan ilustratif—penerimaan pemberian parasetamol pasca-vaksinasi

Pemberian parasetamol sebagai tindakan pencegahan

Pandangan tentang kesediaan orang tua untuk memberikan parasetamol profilaksis setelah vaksinasi MenB berbeda. Banyak orang tua bersedia memberikan parasetamol dengan asumsi bahwa ini yang terbaik untuk anak mereka, bahkan jika mereka khawatir melakukannya (kutipan 4, tabel 4). Namun, muncul pertanyaan tentang apakah mereka harus membangunkan bayi yang sedang tidur untuk memberikan dosis, atau apakah dosis ketiga dapat diberikan keesokan paginya, dan apa yang harus mereka lakukan jika mereka lupa memberikan parasetamol atau jika parasetamol tidak bekerja ( kutipan 5, tabel 4).

Namun, beberapa orang tua menyatakan kekhawatiran tentang pemberian parasetamol profilaksis. Alasan untuk ini adalah preferensi untuk tidak memberikan parasetamol kepada anak mereka secara umum, bahwa anak mereka berjuang untuk mengambil parasetamol (mereka memuntahkannya), kekhawatiran tentang memasukkan sesuatu yang lain ke dalam tubuh anak setelah vaksinasi dan bahwa parasetamol mungkin menutupi efek samping vaksin. Beberapa orang tua ini secara eksplisit menyatakan bahwa mereka tidak akan memberikan parasetamol setelah vaksinasi MenB kepada anak mereka kecuali jika anak mengalami demam (kutipan 6, tabel 4).

Penerimaan empat suntikan pada kunjungan booster 12 bulan

Kebanyakan orang tua menerima jadwal vaksinasi, percaya bahwa jadwal itu diinformasikan oleh penelitian yang baik dan karena itu aman (kutipan 1, tabel 5). Sejumlah kecil menyebutkan bahwa jadwalnya rumit dan sibuk, yang bisa sangat sulit untuk 'mengendalikan' bayi baru. Pandangan tentang penerimaan empat suntikan pada penunjukan 12 bulan berbeda.

Kutipan ilustratif—penerimaan empat vaksin pada kunjungan booster 12 bulan

Beberapa orang tua (seringkali dengan lebih dari satu anak) lebih menyukai keempat suntikan dalam satu kunjungan. Pandangan ini didasarkan pada alasan praktis seperti tidak nyamannya memesan dan menemukan waktu untuk menghadiri beberapa janji temu, terutama bagi para ibu yang telah kembali bekerja hingga 12 bulan (kutipan 2, tabel 5). Mereka mengakui bahwa akan ada peningkatan kemungkinan mereka kehilangan janji jika mereka berada di hari yang berbeda. Orang tua ini juga berbicara tentang lebih memilih untuk 'menyelesaikan semuanya dengan sekali jalan' dalam hal mengurangi tekanan pada anak pada janji dan sesudahnya (kutipan 3, tabel 5). Beberapa dari orang tua ini berbicara tentang anak mereka menjadi lebih 'kuat' pada usia 12 bulan sehingga mereka merasa lebih nyaman untuk menerima suntikan berkali-kali pada usia itu.

Lebih dari separuh orang tua menyatakan preferensi untuk memisahkan vaksin daripada kunjungan yang berbeda dengan sebagian besar lebih memilih dua suntikan pada dua kunjungan dalam sebulan, meskipun dua orang tua menginginkan lebih banyak kunjungan dengan lebih sedikit suntikan di masing-masing. Preferensi ini terutama untuk menghindari demam (jika itu terkait dengan vaksin MenB pada usia ini) dan kesusahan pada bayi pada hari itu (kutipan 4, tabel 5). Sejumlah kecil orang tua berbicara tentang memilih untuk menghindari membebani sistem kekebalan anak mereka dengan banyak vaksin. Masalah-masalah ini lebih penting bagi orang tua ini daripada potensi ketidaknyamanan dari beberapa janji temu.

Beberapa orang tua menyarankan agar mereka diberi pilihan tentang kunjungan booster 12 bulan karena mereka tahu apa yang terbaik untuk anak mereka. Sejumlah orang tua yang sama tidak setuju, lebih memilih untuk ditawari pendekatan yang paling aman serta mengakui sulitnya menerapkan sistem pilihan.

Kebutuhan informasi

Informasi tentang penyakit MenB

Orang tua ingin memahami mengapa penyakit MenB adalah sesuatu yang mereka butuhkan untuk memvaksinasi anak mereka. Untuk mencapai hal ini, mereka ingin mengetahui bagaimana mengenalinya, apa saja tanda dan gejalanya (diidentifikasi sebagai informasi terpenting kutipan 1, tabel 6) dan berapa banyak orang yang tertular. Mereka juga tertarik pada siapa yang paling berisiko, bagaimana penyebarannya dan bagaimana perbedaannya dengan jenis penyakit meningokokus lainnya.

Kutipan ilustratif—kebutuhan informasi

Informasi tentang vaksin MenB

Orang tua mengidentifikasi informasi terpenting tentang efek samping jangka pendek dan jangka panjang vaksin, kemungkinan terjadinya dan bagaimana menanggapinya (kutipan 1, tabel 6). Mereka juga menginginkan informasi yang membandingkan manfaat versus risiko vaksin, fakta tentang bagaimana vaksin itu telah diuji dan apakah vaksin itu telah digunakan di tempat lain. Rincian lain dari vaksin yang menarik bagi orang tua adalah: alasan mengapa vaksin itu diperlukan selain vaksin MenC, mengapa vaksin itu tidak melindungi dari semua penyakit meningokokus dan bagaimana cara pemberiannya (jumlah dan waktu pemberian, injeksi/oral/semprotan hidung ). Mereka juga ingin memahami mengapa hal itu menyebabkan demam, kemungkinan demam jika diberikan bersama vaksin lain dan apa yang akan mencegah anak mereka disuntik pada hari itu.

Informasi tentang demam dan parasetamol

Orang tua mengidentifikasi informasi terpenting tentang demam dan parasetamol adalah tentang cara pemberian parasetamol setelah vaksinasi MenB (dosis, frekuensi, apa yang terjadi jika tidak berhasil (kutipan 2, tabel 6). Mereka juga ingin diberi tahu tentang alternatif pemberian parasetamol, dan menyarankan apakah mereka harus membangunkan bayi yang sedang tidur untuk memberikan parasetamol. Memahami tingkat dan lama demam yang normal, kapan mereka harus khawatir dan ke mana mereka harus mencari bantuan juga merupakan prioritas.

Waktu informasi

Sebagian besar orang tua lebih suka mengetahui informasi tentang vaksin MenB dan demam yang menyertainya sebelum mereka menghadiri pertemuan (kutipan 3, tabel 6). Metode yang disarankan untuk melakukan ini adalah: mengirimkan selebaran dengan surat undangan, memberikannya kepada orang tua ketika mereka membuat janji di praktik GP atau perawat praktik / pengunjung kesehatan memberikannya dalam janji rutin beberapa minggu sebelumnya. Beberapa orang tua mengatakan bahwa meskipun mereka lebih suka menerima selebaran vaksin MenB terlebih dahulu, mereka akan menginginkan selebaran parasetamol pada saat janji temu karena pada saat itulah mereka akan fokus pada spesifik waktu dan dosis (kutipan 4, tabel 6). Dua orang tua berbicara tentang lebih memilih untuk memiliki informasi tentang semua vaksinasi sebelum bayi lahir karena mereka memiliki waktu dan 'ruang kepala' kemudian membacanya (kutipan 5, tabel 6).


(hal. 217) Vaksin Perjalanan

DICETAK DARI OXFORD OBAT ONLINE (www.oxfordmedicine.com). © Oxford University Press, 2021. Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang. Di bawah ketentuan perjanjian lisensi, pengguna individu dapat mencetak PDF dari satu bab dari judul di Oxford Medicine Online untuk penggunaan pribadi (untuk rincian lihat Kebijakan Privasi dan Pemberitahuan Hukum).

• Catatan paling awal tentang demam kuning berasal dari manuskrip Maya yang ditemukan di Yucatan dari tahun 1648.

• Demam kuning adalah masalah utama pada abad ke-18 di pemukiman kolonial di Amerika dan Afrika Barat. Penyakit ini berulang kali masuk ke pelabuhan di Amerika Serikat melalui kapal layar yang penuh dengan Aedes aegypti nyamuk yang berkelanjutan transmisi antara penumpang dan awak.

• Pada tahun 1793 wabah demam kuning di Philadelphia, yang pada saat itu merupakan ibu kota federal Amerika Serikat, menewaskan 10% dari populasi.

• Keringat seseorang dengan demam kuning dilaporkan berbau seperti toko daging.

Demam kuning (YF) ditularkan di daerah berhutan di sub-Sahara Afrika dan Amerika Selatan tetapi dapat menyebar ke daerah perkotaan dan di lokasi kering di mana air yang tersimpan menyediakan tempat berkembang biak. Gambar 8 menunjukkan wilayah dunia di mana YF endemik. Penyakit YF berkisar dalam tingkat keparahan dari penyakit demam yang sembuh sendiri hingga (hal. 218) demam berdarah yang berakibat fatal pada 50% kasus. Hingga 50% infeksi tidak menunjukkan gejala. Setelah masa inkubasi 3 sampai 6 hari, demam, sakit kepala, dan mialgia mulai tiba-tiba, disertai dengan injeksi konjungtiva, kemerahan pada wajah, bradikardia relatif, dan leukopenia. Dalam kebanyakan kasus, gejala ini sembuh tanpa komplikasi lebih lanjut. Dalam kasus yang parah, setelah beberapa saat resolusi, gejala kembali dengan demam tinggi, sakit kepala, sakit punggung, mual, muntah, sakit perut, dan mengantuk. Ini diikuti oleh kelemahan parah, hepatitis ikterik, dan perdarahan gastrointestinal yang menonjol, hematemesis, epistaksis, perdarahan gusi, dan perdarahan petekie dan purpura. Akhirnya terjadi hipotensi, syok, dan asidosis metabolik yang disertai dengan disfungsi miokard, aritmia, azotemia, kebingungan, kejang, dan koma. Kematian dapat terjadi dalam 7 sampai 10 hari. Risiko seorang pelancong untuk terkena demam kuning ditentukan oleh berbagai faktor, termasuk status imunisasi, lokasi perjalanan, musim, durasi paparan, aktivitas pekerjaan dan rekreasi saat bepergian, dan tingkat penularan virus lokal pada saat perjalanan. Dari tahun 1970 hingga 2013, total 10 kasus demam kuning dilaporkan pada pelancong yang tidak divaksinasi dari Amerika Serikat dan Eropa (hal. 219) yang melakukan perjalanan ke Afrika Barat (5 kasus) atau Amerika Selatan (5 kasus). Delapan (80%) dari 10 pelancong ini meninggal. Risiko tertular demam kuning sulit diprediksi karena variasi determinan ekologis penularan virus. Untuk masa tinggal 2 minggu, perkiraan risiko penyakit dan kematian akibat demam kuning bagi wisatawan yang tidak divaksinasi yang mengunjungi daerah endemik di:


Pembaruan 24 September 2019

Sebuah cerita NBC baru-baru ini menambahkan rincian penting untuk situasi ini. Cerita menyebutkan bahwa Ms. Clobes’ menelepon ke 911 menyebutkan tidur bersama:

Bingung, Clobes menelepon 911.

“Ini tidak mungkin nyata,” Clobes mengatakan kepada operator, menurut transkrip panggilan. “Ini karena dia tidur denganku.”

Cerita menyebutkan bahwa Ms. Clobes diarahkan ke kelompok anti-vaksin oleh komentator yang datang ke posting aslinya. Dan meskipun itu menegaskan bahwa ahli saraf awal Ms. Clobes' adalah Dr. Miller's, itu mengutip Dr. Miller yang bertentangan dengan cerita ibu:

Miller mengatakan penyelidikannya tidak menemukan bukti bahwa vaksin telah berkontribusi pada kematian Evee. Dia mengatakan dia memberi tahu Clobes tentang kesimpulannya, dan telah menolak untuk mendukung kasusnya di Program Kompensasi Cedera Vaksin Nasional pemerintah federal, yang lebih dikenal sebagai Pengadilan Vaksin. Dia menolak menyebutkan faktor-faktor yang menyebabkan keputusannya, dengan alasan kekhawatiran akan privasi Clobes.

Online, bagaimanapun, Clobes mengklaim Dr.Laporan Miller memberikan “bukti” bahwa Evee telah menderita “a infiltrasi seluler yang dipicu oleh respons imun dari vaksinasi.”

Dalam email ke NBC News, Miller mengatakan ahli neuropatologi yang dimaksud Clobes “bukan saya, jika dia benar-benar ada.”

“Saya tidak memberi tahu Ms. Clobes tentang temuan semacam itu,” Miller berkata, “dan saya tidak memberikan laporan apa pun kepada pengacaranya yang menuduh temuan semacam itu.”

Tidak jelas apakah Ms. Clobes, pada kenyataannya, memiliki ahli saraf terpisah atau apakah pernyataannya didasarkan pada beberapa kesalahpahaman dari laporan Dr. Miller.

Artikel ini awalnya diterbitkan pada September 2019. Artikel ini telah diperbarui dengan beberapa informasi tambahan.