Informasi

Bagaimana jam biologis manusia dimodelkan dalam sains modern?

Bagaimana jam biologis manusia dimodelkan dalam sains modern?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Saya seorang insinyur dengan pendidikan dan saya banyak memprogram, jadi pertanyaannya terdengar aneh bagi orang-orang dari disiplin ilmu lain.

Saya mencoba untuk lebih memahami jam biologis manusia. Namun saya tidak benar-benar tahu apa itu. Saya membaca tentang gen jam, siklus endogen, dan fenomena lain yang diamati yang sensitif terhadap waktu atau siklus di alam. Tetapi apakah ada model terpusat tentang apa itu ritme sirkadian atau bagaimana ritme itu diperlihatkan di dalam tubuh manusia?

Misalnya jam listrik dapat dimodelkan dengan loop umpan balik atau sandal jepit listrik yang mengontrol waktu. Saya pernah melihat jantung dimodelkan sebagai osilator Van Der Pol.

Apakah sains modern memiliki gagasan tentang bagaimana jam "master" di dalam tubuh manusia bekerja? Apakah ada umpan balik atau model osilator dari jam master?

Terima kasih untuk setiap artikel atau kata kunci yang dapat digunakan untuk meneliti pertanyaan ini!


Situasinya cukup kompleks, dan ada hal-hal tertentu yang tidak sepenuhnya kita pahami, tetapi saya akan mencoba memberikan penjelasan kepada Anda.

Pertama-tama, pada tingkat sel, Anda memiliki komponen genetik dari jam sirkadian, gen jam dan produk proteinnya.

Anda dapat membagi protein jam menjadi regulator positif dan negatif: regulator positif memodulasi transkripsi gen yang dikontrol jam dan dihambat oleh regulator negatif dalam satu lingkaran yang berlangsung sekitar 24 jam (dalam bahasa Latin: sekitar = sekitar dan mati = hari).

Misalnya Jam dan Bmal1 protein nukleus, bila ada dalam jumlah yang cukup besar, akan mengalami dimerisasi dan bertindak sebagai faktor transkripsi pada serangkaian gen yang mengandung suatu daerah dalam elemen promotornya yang disebut kotak elektronik. Diantaranya adalah Periode (Per) gen.
Per kemudian disintesis, dan diekspor ke sitoplasma. Di sini, jika dalam jumlah yang cukup besar, dapat heterodimerisasi dengan Kriptokorom (Menangis) protein: dimer kemudian akan memasuki nukleus dan menghambat aksi transkripsi Jam/Bmal pasangan. Ini pada gilirannya akan memblokir transkripsi dari Per, yang karenanya tidak dapat dimerisasi dengan Menangis dan menghentikan penghambatan Jam/Bmal dan seterusnya. Semua ini memakan waktu sekitar 24 jam.

Loop dasar ini (dan beberapa lagi) digambarkan dengan baik dalam ulasan ini oleh Reppert dan Weaver

Koordinasi waktu sirkadian pada mamalia. - Reppert dan Weaver, Alam. 2002 29 Agustus;418(6901)::935-41.

Saya melaporkan di sini legenda sosok itu:

Mekanisme jam terdiri dari loop umpan balik positif (hijau) dan negatif (merah) interaktif. JAM (C, oval) dan BMAL1 (B, oval) membentuk heterodimer dan mengaktifkan transkripsi gen Per, Cry, dan Rev-Erbalpha melalui peningkat E-box. Saat kadar protein PER meningkat (P, lingkaran biru), protein tersebut menjadi kompleks dengan protein CRY (C, intan) dan CKIε/CKIδ (ε/δ, lingkaran), dan terfosforilasi (p). Di dalam nukleus, kompleks CRY-PER-CKIε/CKIδ berasosiasi dengan heterodimer CLOCK-BMAL1 untuk mematikan transkripsi sementara heterodimer tetap terikat pada DNA, membentuk loop umpan balik negatif. Untuk loop umpan balik positif, peningkatan level REV-ERBα (R, lingkaran) bertindak melalui elemen respons Rev-Erb/ROR dalam promotor Bmal1 untuk menekan (-) transkripsi Bmal1. Penghambatan yang dimediasi CRY dari transkripsi yang dimediasi CLOCK-BMAL1 menekan (mengaktifkan) transkripsi Bmal1, karena represi yang dimediasi REV-ERBα dihambat. Sebuah aktivator (A, lingkaran) dapat secara positif mengatur transkripsi Bmal1 (?) sendiri atau dengan berinteraksi dengan mPER2. Mungkin ada kinase (?) selain CKIε dan CKIδ yang berpartisipasi dalam fosforilasi protein jam.

Mesin jam, bagaimanapun, bahkan lebih kompleks dari ini dan jaringan yang berbeda perlu mengintegrasikan sinyal yang berbeda (misalnya cahaya, konsentrasi hormonal dan sebagainya).

Namun, sebaik ini mungkin, tubuh kita tidak dibentuk oleh satu sel tunggal ... jika kita "memperkecil" sedikit dan kita pergi ke tingkat jaringan atau seluruh tubuh, kita melihat bahwa ritme sirkadian hadir dalam segala macam jaringan dan melibatkan segala macam proses fisiologis yang berbeda. Pertanyaan yang sangat menarik adalah: bagaimana sel-sel dari organ yang berbeda saling berkoordinasi sehingga keterkaitan proses sirkadian yang berbeda selalu sama? Misalnya, pelepasan kortisol memuncak di pagi hari, suhu tubuh kita mencapai puncaknya di sore hari dan mencapai titik terendah di dini hari, dan detak jantung kita lebih tinggi di siang hari.

Pada tahun 1972, sebuah artikel oleh Moore dan Eichler diterbitkan, menunjukkan bahwa lesi nukleus suprachiasmatic (SCN) hipotalamus (wilayah di dasar otak) mengakibatkan "kerusakan" ritme sirkadian kortikosteron (hormon stres ).

Hilangnya ritme kortikosteron adrenal sirkadian setelah lesi suprachiasmatic pada tikus. -Moore dan Eichler, Otak Res. 1972 13 Juli;42(1):201-6

Fakta bahwa melukai sedikit otak mengakibatkan hilangnya ritme sirkadian di kelenjar adrenal jelas merupakan masalah yang sangat besar: jam sirkadian pusat organisme telah ditemukan.

Saya tidak akan membahasnya terlalu jauh, tetapi sejak 1972 banyak kemajuan telah dibuat dan saat ini kita tahu bahwa, meskipun peran SCN sangat penting, itu bukan satu-satunya jam dalam tubuh. Beberapa jam perifer ada, di organ seperti kelenjar pituitari, hati atau pankreas. Bagaimana semua jam ini berkomunikasi satu sama lain dan apa kontribusinya terhadap pembangkitan ritme non-sirkadian (ultradian dan infradian) adalah pertanyaan yang masih harus dipecahkan.

Beberapa makalah menarik tentang masalah ini:

Kerusuhan ritme: osilator sirkadian neuronal dan glial di hipotalamus mediobasal. - Guilding dkk., Otak Mol. 2009 27 Agustus;2:28.

Sebuah jaring jarum jam: waktu sirkadian di otak dan perifer, dalam kesehatan dan penyakit. - Hastings dkk., Nat Rev Neurosci. 2003 Agustus;4(8):649-61.

Osilator sirkadian perifer pada mamalia: waktu dan makanan. - Schibler dkk., J Biol Irama. 2003 Juni;18(3):250-60.


Saya telah menemukan penjelasan rinci tentang jam Biologis. Yang ini dipecah menjadi beberapa langkah dan membantu saya lebih memahami apa itu PER dan CRY. Saya tidak dapat menjamin keakuratan ilmiah dari diagram, tetapi mereka masuk akal bila dikombinasikan dengan teks.


Ilmuwan mengungkap jam internal yang mampu mengukur usia sebagian besar jaringan manusia Jaringan payudara wanita menua lebih cepat daripada bagian tubuh lainnya

Semua orang bertambah tua, tetapi para ilmuwan tidak benar-benar mengerti mengapa. Sekarang sebuah studi UCLA telah menemukan jam biologis yang tertanam dalam genom kita yang dapat menjelaskan mengapa tubuh kita menua dan bagaimana kita dapat memperlambat prosesnya. Diterbitkan dalam edisi 21 Oktober dari Biologi Genom, temuan ini dapat menawarkan wawasan berharga tentang kanker dan penelitian sel induk.

Sementara jam sebelumnya telah dikaitkan dengan air liur, hormon, dan telomere, penelitian baru ini adalah yang pertama mengidentifikasi arloji internal yang mampu secara akurat mengukur usia beragam organ, jaringan, dan jenis sel manusia. Tanpa diduga, jam tersebut juga menemukan bahwa beberapa bagian anatomi, seperti jaringan payudara wanita, menua lebih cepat daripada bagian tubuh lainnya.

"Untuk melawan penuaan, pertama-tama kita membutuhkan cara objektif untuk mengukurnya. Menentukan dengan tepat satu set biomarker yang menjaga waktu di seluruh tubuh telah menjadi tantangan selama empat tahun," jelas Steve Horvath, profesor genetika manusia di David Geffen School of Kedokteran di UCLA dan biostatistik di UCLA Fielding School of Public Health. "Tujuan saya menciptakan jam ini adalah untuk membantu para ilmuwan meningkatkan pemahaman mereka tentang apa yang mempercepat dan memperlambat proses penuaan manusia."

Untuk membuat jam, Horvath berfokus pada metilasi, proses alami yang mengubah DNA secara kimiawi. Horvath menyaring 121 set data yang dikumpulkan sebelumnya oleh para peneliti yang telah mempelajari metilasi pada jaringan manusia yang sehat dan kanker.

Mengumpulkan informasi dari hampir 8.000 sampel dari 51 jenis jaringan dan sel yang diambil dari seluruh tubuh, Horvath memetakan bagaimana usia mempengaruhi tingkat metilasi DNA dari pra-kelahiran hingga 101 tahun. Untuk membuat jam, ia memusatkan perhatian pada 353 penanda yang berubah seiring bertambahnya usia dan hadir di seluruh tubuh.

Horvath menguji efektivitas jam dengan membandingkan usia biologis jaringan dengan usia kronologisnya. Ketika jam berulang kali terbukti akurat, dia senang -- dan sedikit tercengang.

"Mengejutkan bahwa seseorang dapat mengembangkan jam yang andal menjaga waktu di seluruh anatomi manusia," akunya. "Pendekatan saya benar-benar membandingkan apel dan jeruk, atau dalam hal ini, bagian tubuh yang sangat berbeda: otak, jantung, paru-paru, hati, ginjal, dan tulang rawan."

Sementara sebagian besar usia biologis sampel cocok dengan usia kronologis mereka, yang lain menyimpang secara signifikan. Misalnya, Horvath menemukan bahwa jaringan payudara wanita menua lebih cepat daripada bagian tubuh lainnya.

"Jaringan payudara yang sehat adalah sekitar dua hingga tiga tahun lebih tua dari bagian tubuh wanita lainnya," kata Horvath. "Jika seorang wanita menderita kanker payudara, jaringan sehat di sebelah tumor rata-rata 12 tahun lebih tua dari bagian tubuhnya yang lain."

Hasilnya mungkin menjelaskan mengapa kanker payudara adalah kanker paling umum pada wanita. Mengingat bahwa jam memberi peringkat jaringan tumor rata-rata 36 tahun lebih tua dari jaringan sehat, itu juga bisa menjelaskan mengapa usia merupakan faktor risiko utama bagi banyak kanker pada kedua jenis kelamin.

Horvath selanjutnya melihat sel induk berpotensi majemuk, sel dewasa yang telah diprogram ulang ke keadaan seperti sel induk embrionik, memungkinkan mereka untuk membentuk semua jenis sel dalam tubuh dan terus membelah tanpa batas.

"Penelitian saya menunjukkan bahwa semua sel punca adalah bayi baru lahir," katanya. "Lebih penting lagi, proses mengubah sel seseorang menjadi sel induk berpotensi majemuk mengatur ulang jam sel ke nol."

Pada prinsipnya, penemuan tersebut membuktikan bahwa para ilmuwan dapat memundurkan jam biologis tubuh dan mengembalikannya ke nol.

"Pertanyaan besarnya adalah apakah jam biologis mengontrol proses yang mengarah pada penuaan," kata Horvath. "Jika demikian, jam akan menjadi biomarker penting untuk mempelajari pendekatan terapeutik baru untuk membuat kita tetap muda."

Akhirnya, Horvath menemukan bahwa kecepatan jam bertambah atau berkurang tergantung pada usia seseorang.

"Tingkat detak jam tidak konstan," jelasnya. "Ini berdetak lebih cepat ketika kita lahir dan tumbuh dari anak-anak menjadi remaja, kemudian melambat ke tingkat yang konstan ketika kita mencapai 20."

Dalam temuan yang tidak terduga, sel-sel anak-anak dengan progeria, kelainan genetik yang menyebabkan penuaan dini, tampak normal dan mencerminkan usia kronologis mereka yang sebenarnya.

UCLA telah mengajukan paten sementara pada jam Horvath. Studi berikutnya akan memeriksa apakah menghentikan jam penuaan tubuh menghentikan proses penuaan - atau meningkatkan risiko kanker. Dia juga akan mengeksplorasi apakah jam serupa ada pada tikus.


Ritme sirkadian

34.8 Kesimpulan dan Perspektif

Jam biologis pada burung merupakan komponen penting dari fisiologi dan perilaku mereka (Cassone, 1990 Gwinner dan Brandstatter, 2001). Penelitian awal mempelajari organisasi sirkadian unggas sangat penting dalam memahami hubungan struktur-fungsi dalam sistem saraf pusat. Memang, identifikasi kelenjar pineal sebagai "alat pacu jantung utama" menyampaikan perasaan bahwa sistem itu terorganisir secara hierarkis. Namun, karena sifat fungsi kelenjar pineal menjadi lebih jelas dan identifikasi alat pacu jantung baru di hipotalamus dan retina membuat sistem tampak lebih kompleks, menjadi jelas bahwa jam sirkadian burung adalah sistem beberapa alat pacu jantung sirkadian di SCN, kelenjar pineal, dan setidaknya pada beberapa spesies retina. Masing-masing dari mereka terikat pada siklus cahaya lingkungan oleh fotoreseptor di retina, kelenjar pineal, dan otak. Ini pada gilirannya dianggap berinteraksi untuk mencapai osilasi mandiri yang mendorong proses berirama ke hilir. Munculnya teknik biologi molekuler mengungkapkan bahwa bahkan sistem alat pacu jantung terdistribusi ini bertindak melalui entrainment osilator hilir daripada melalui tindakan langsung. Masih harus dilihat bagaimana osilasi molekuler di otak dan jaringan perifer digabungkan dengan keluaran fisiologis, tetapi ini adalah fisiologi jam sirkadian di masa depan.


Bagaimana jam biologis manusia dimodelkan dalam sains modern? - Biologi

Dengan meningkatnya kesadaran kita akan kompleksitas yang mendasari fenomena biologis, kebutuhan kita akan model komputasi menjadi semakin jelas. Karena sifatnya, jam biologis selalu cocok untuk pemodelan komputasi. Kapasitas mereka untuk berosilasi tanpa redaman - bahkan ketika kehilangan semua informasi lingkungan berirama - memerlukan hipotesis osilator endogen. Gagasan tentang 'jam' memberikan model konseptual sistem ini jauh sebelum dinamika osilator sirkadian diselidiki oleh pemodelan komputasi. Dengan semakin berkembangnya wawasan tentang dasar molekuler ritme sirkadian, model komputasi menjadi lebih konkret dan kuantitatif. Di sini, kami meninjau sejarah pemodelan osilator sirkadian dan menetapkan taksonomi dunia pemodelan untuk menempatkan tubuh besar literatur pemodelan sirkadian ke dalam konteks. Akhirnya, kami menilai kekuatan prediksi pemodelan sirkadian dan keberhasilannya dalam menciptakan hipotesis baru.


Jam biologis tumbuhan

Pada 10 Desember 2017, orang Amerika Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, dan Michael W. Young dianugerahi Hadiah Nobel untuk Kedokteran dan Fisiologi untuk penelitian mereka tentang jam biologis. Mereka menemukan mekanisme molekuler yang mengendalikan ritme biologis. Laporan 'research_tv' baru menjelaskan bagaimana para ilmuwan di Bielefeld juga memajukan penelitian tentang jam biologis. Ahli biokimia Profesor Dr. Dorothee Staiger dari Universitas Bielefeld menjelaskan apa yang telah dicapai tiga pemenang Hadiah Nobel dan melaporkan penemuan yang telah dibuat oleh tim penelitinya bersama dengan kolaborator.

'Hadiah Nobel untuk jam biologis telah lama ditunggu,' kata Dorothee Staiger. Apa yang begitu luar biasa adalah bahwa hadiah telah diberikan untuk penelitian dasar - yaitu, untuk mempelajari konsep-konsep dasar di alam.

Sementara rekan-rekan Amerika telah menganalisis jam biologis pada hewan, kelompok riset 'RNA Biology and Molecular Physiology' Staiger telah mempelajari ritme biologis pada tumbuhan. 'Pada saat Hall, Rosbash, dan Young menemukan protein jam pertama, kami menemukan protein lain pada tumbuhan yang bekerja dengan cara yang sama,' lapor Staiger. 'Perbedaannya adalah bahwa itu tidak bekerja sepenuhnya secara independen itu tergantung pada jam biologis pusat. Oleh karena itu, kami menyebutnya sebagai jam tambahan. Ini adalah jam tambahan pertama yang diidentifikasi pada tingkat molekuler.'

Kelompok penelitian Staiger kini telah menemukan proses pengaturan baru dari protein khusus ini. Kelompok tersebut harus mengoptimalkan metode biologi sistem modern untuk digunakan pada tanaman. Para peneliti Dr. Katja Meyer dan Dr. Tino Köster melakukan semacam sensus pada tanaman dan mengisolasi semua RNA pembawa pesan yang mengikat protein 'jam bantu'.

Martin Lewinski dari kelompok riset Staiger bersama dengan tim Profesor Dr. Ivo Große di Institut Ilmu Komputer Universitas Martin Luther Halle-Wittenberg kemudian menggunakan prosedur bioinformatika untuk menentukan bagaimana protein jam tambahan ini dan RNA pembawa pesan ini berinteraksi. Setelah itu, tim Staiger mempelajari bagaimana jam tambahan mengatur RNA pembawa pesan ini dengan mengekstraksi RNA pembawa pesan dari tanaman dan menganalisisnya setiap dua jam selama beberapa hari.

'Mengikat protein jam tambahan ke RNA pembawa pesan itu penting, karena membantu menjaga jam biologis tetap berjalan,' kata Staiger.


Waktu lalat: Jarum jam biologis manusia dan lalat sebanding

NS Drosophila, yang disebut lalat buah, mengikuti aktivitasnya sepanjang hari. Ia mengepak, tidur siang, bertelur atau keluar dari kepompong, tahap metamorfosis sebelum matang. Di Universitas Jenewa (UNIGE), Swiss, tim peneliti biologi Emi Nagoshi sangat tertarik dengan serangga ini, yang digunakan sebagai organisme model untuk mempelajari ritme sirkadian di kerajaan hewan. Kelompok peneliti menemukan bahwa jam utama dari Drosophila, dibentuk oleh neuron yang berkerumun di berbagai wilayah otak, dikendalikan oleh mekanisme yang mirip dengan yang mengatur jam internal mamalia. Studi ini, dijelaskan dalam jurnal Biologi Saat Ini, menunjukkan bagaimana organisme yang sangat jauh, menampilkan aktivitas sirkadian yang berbeda, dapat menghadirkan jenis roda gigi jam biologis yang sama.

Pada hewan, ritme tidur, reproduksi, dan nutrisi adalah bagian dari aktivitas yang dikendalikan oleh jam yang mendekati dua puluh empat jam - atau "sirkadian" - dan ini pada hewan. Drosophila serta manusia. Beragam aktivitas serangga dikendalikan oleh alat pacu jantung pusat, terdiri dari sekitar 150 neuron yang berkerumun di berbagai wilayah otak. Masing-masing neuron ini memiliki satu set gen yang ekspresinya mencapai puncak spesifik dalam dua puluh empat jam: "gen jam". Jam utama, yang diselesaikan dengan pergantian siang dan malam, menyinkronkan osilator periferal yang mengontrol fluktuasi berbagai proses organisme di siang hari.

Reseptor nuklir di jantung jam

"Ekspresi berirama dari gen jam, yang mengarah pada produksi protein, adalah hasil dari putaran autoregulasi: ketika protein mencapai ambang tertentu, mereka secara tidak langsung menekan ekspresi gen mereka sendiri," jelas Emi Nagoshi, peneliti biologi. di Departemen Genetika dan Evolusi Fakultas Sains dari UNIGE. Untuk membandingkan roda gigi jam dari Drosophila dengan kita, ilmuwan pertama-tama mencari potongan-potongan teka-teki yang hilang pada serangga.

"Pada mamalia, molekul tertentu yang termasuk dalam keluarga reseptor nuklir memainkan peran penting dalam pengaturan jam sirkadian. Kami menemukan bahwa Drosophila memiliki reseptor nuklir yang homolog dengan yang ada pada manusia, yang juga melakukan fungsi penting dalam regulasi," kata Edouard Jaumouillé, penulis pertama publikasi hasil ini di Biologi Saat Ini.

Jarum jam menunjuk ke arah lain

Meskipun kedua reseptor homolog tidak bertindak dengan cara yang identik, fakta bahwa mereka memodulasi ekspresi gen jam di Drosophila serta pada mamalia menunjukkan bahwa organisme yang sangat jauh, menampilkan aktivitas sirkadian yang berbeda, dapat menghadirkan jenis roda gigi jam biologis yang sama.

Manusia dan lalat menghasilkan molekul spesifik yang melintasi membran sel dan mengontrol reseptor nuklir selama aktivitas sehari-hari mereka.

"Hasil kami berkontribusi untuk memperkuat hipotesis yang muncul yang menyatakan bahwa keadaan fisiologis dan jam sirkadian saling mengontrol satu sama lain, dan bahwa reseptor nuklir memainkan peran kunci dalam proses ini," jelas Pedro Machado Almeida, rekan penulis lain dari studi tersebut. belajar.

Ini adalah langkah selanjutnya yang perlu diverifikasi untuk lebih memahami tempo dua puluh empat jam yang memberi ritme pada kehidupan organisme.


Apa sebenarnya jam tubuh itu?

Jam tubuh, atau jam sirkadian, adalah jam internal yang melacak waktu. Circadian berasal dari "circa-diem" yang berarti "sekitar satu hari". Jadi pada tikus misalnya sekitar 23,5 jam dan untuk manusia sekitar 24,5 jam.

Jika Anda terus berada dalam kegelapan yang konstan, tubuh Anda akan tetap bekerja hingga sekitar siklus 24 jam. Bukan hanya didorong oleh terang dan gelap. Ini adalah jam intraseluler jadi jika Anda melihat ke dalam sel individu, mereka semua dapat menjaga waktu juga. Jika Anda memasukkan sel ke dalam cawan, mereka akan menunjukkan perubahan ekspresi gen selama 24 jam.

Jika Anda tidak memiliki petunjuk, maka setiap hari Anda akan mendapatkan setengah jam kemudian – Anda akan melayang. Jadi, meskipun menakjubkan bahwa kita memiliki jam molekuler, jam ini sedikit mirip dengan jam mekanis kuno - entah agak cepat atau agak lambat. Itu perlu disesuaikan, Anda perlu memeriksanya dengan lingkungan setiap hari agar tetap pada waktu yang tepat.


Ilmuwan Gero menemukan cara untuk menembus batas umur panjang manusia

Tim peneliti Gero, sebuah perusahaan biotek yang berbasis di Singapura bekerja sama dengan Roswell Park Comprehensive Cancer Centre di Buffalo NY, mengumumkan sebuah publikasi di Komunikasi Alam, sebuah jurnal portofolio Nature, menyajikan hasil studi tentang hubungan antara penuaan dan hilangnya kemampuan untuk pulih dari stres.

Baru-baru ini, kami telah menyaksikan contoh pertama yang menjanjikan dari pembalikan usia biologis dengan intervensi eksperimental. Memang, banyak jenis jam biologis dengan tepat memprediksi lebih banyak tahun kehidupan bagi mereka yang memilih gaya hidup sehat atau berhenti dari yang tidak sehat, seperti merokok. Apa yang masih belum diketahui adalah seberapa cepat usia biologis berubah dari waktu ke waktu untuk individu yang sama. Dan terutama, bagaimana membedakan antara fluktuasi sementara dan tren perubahan bioage yang sebenarnya.

Munculnya data biomedis besar yang melibatkan banyak pengukuran dari subjek yang sama membawa berbagai macam peluang baru dan alat praktis untuk memahami dan mengukur proses penuaan pada manusia. Sebuah tim ahli dalam biologi dan biofisika mempresentasikan hasil analisis rinci tentang sifat dinamis dari fluktuasi indeks fisiologis sepanjang lintasan penuaan individu.

Subyek manusia yang sehat ternyata sangat tahan banting, sedangkan hilangnya daya tahan ternyata terkait dengan penyakit kronis dan peningkatan semua penyebab risiko kematian. Tingkat pemulihan ke tingkat dasar ekuilibrium setelah stres ditemukan memburuk seiring bertambahnya usia. Dengan demikian, waktu yang dibutuhkan untuk pulih semakin lama. Menjadi sekitar 2 minggu selama 40 tahun. orang dewasa yang sehat waktu pemulihan diperpanjang hingga 6 minggu selama 80 tahun. rata-rata dalam populasi. Temuan ini dikonfirmasi dalam dua kumpulan data berbeda berdasarkan dua jenis pengukuran biologis yang berbeda - parameter tes darah di satu sisi dan tingkat aktivitas fisik yang direkam oleh perangkat yang dapat dikenakan di sisi lain.

"Perhitungan ketahanan berdasarkan aliran data aktivitas fisik telah diimplementasikan di aplikasi iPhone GeroSense dan tersedia untuk komunitas riset melalui API berbasis web." - komentar penulis pertama studi tersebut, Tim Pyrkov, kepala proyek mHealth di Gero.

Jika kecenderungan tersebut bertahan pada usia-usia selanjutnya, ekstrapolasi menunjukkan hilangnya ketahanan tubuh manusia secara total, yaitu kemampuan untuk pulih, pada usia tertentu sekitar 120-150 tahun. Penurunan ketahanan diamati bahkan pada individu yang tidak menderita penyakit kronis utama dan menyebabkan peningkatan kisaran fluktuasi indeks fisiologis. Seiring bertambahnya usia, semakin banyak waktu yang diperlukan untuk pulih setelah gangguan, dan rata-rata kita menghabiskan semakin sedikit waktu mendekati keadaan fisiologis yang optimal.

Hilangnya ketahanan yang diprediksi bahkan pada individu yang paling sehat dan paling sukses dalam penuaan, mungkin menjelaskan mengapa kita tidak melihat peningkatan nyata dari umur maksimum, sementara umur rata-rata terus tumbuh selama beberapa dekade terakhir. Fluktuasi indeks fisiologis yang berbeda dapat berarti bahwa tidak ada intervensi yang tidak mempengaruhi penurunan ketahanan dapat secara efektif meningkatkan umur maksimum dan karenanya hanya dapat menyebabkan peningkatan umur panjang manusia secara bertahap.

Penuaan pada manusia adalah proses yang kompleks dan multi-tahap. Oleh karena itu, akan sulit untuk memadatkan proses penuaan menjadi satu angka, seperti usia biologis. Karya Gero menunjukkan bahwa studi longitudinal membuka jendela baru pada proses penuaan dan menghasilkan biomarker independen penuaan manusia, cocok untuk aplikasi dalam geroscience dan uji klinis intervensi anti-penuaan di masa depan.

"Penuaan pada manusia menunjukkan fitur universal yang umum untuk sistem kompleks yang beroperasi di ambang kehancuran. Karya ini adalah demonstrasi bagaimana konsep yang dipinjam dari ilmu fisika dapat digunakan dalam biologi untuk menyelidiki berbagai aspek penuaan dan kelemahan untuk menghasilkan intervensi yang kuat terhadap penuaan. ", - kata Peter Fedichev, salah satu pendiri dan CEO Gero.

Dengan demikian, tidak ada perpanjangan hidup yang kuat yang mungkin dilakukan dengan mencegah atau menyembuhkan penyakit tanpa menghalangi proses penuaan, akar penyebab hilangnya ketahanan. Kami tidak melihat adanya hukum alam yang melarang intervensi semacam itu. Oleh karena itu, model penuaan yang disajikan dalam karya ini dapat memandu pengembangan terapi yang memperpanjang hidup dengan kemungkinan efek terkuat pada rentang kesehatan.

"Pekerjaan oleh tim Gero ini menunjukkan bahwa studi longitudinal memberikan kemungkinan baru untuk memahami proses penuaan dan identifikasi sistematis biomarker penuaan manusia dalam data biomedis yang besar. Penelitian ini akan membantu untuk memahami batas umur panjang dan intervensi anti-penuaan di masa depan. bahkan yang lebih penting, penelitian ini dapat membantu menjembatani kesenjangan yang meningkat antara kesehatan dan rentang hidup, yang terus melebar di sebagian besar negara berkembang." - kata Brian Kennedy, Profesor Biokimia dan Fisiologi yang Terhormat di National University Singapore.

"Karya ini, menurut saya, merupakan terobosan konseptual karena menentukan dan memisahkan peran faktor fundamental dalam umur panjang manusia - penuaan, yang didefinisikan sebagai hilangnya ketahanan secara progresif, dan penyakit terkait usia, sebagai "penyelenggara kematian" setelah kematian. hilangnya ketahanan. Ini menjelaskan mengapa pencegahan dan pengobatan yang paling efektif dari penyakit yang berkaitan dengan usia hanya dapat meningkatkan rata-rata tetapi bukan umur maksimal kecuali terapi antipenuaan yang benar telah dikembangkan" - kata prof. Andrei Gudkov, PhD, Sr. Wakil Presiden dan Ketua Departemen Biologi Stres Sel di Roswell Park Comprehensive Cancer Center, salah satu penulis karya ini dan salah satu pendiri Genome Protection, Inc., sebuah perusahaan biotek yang berfokus pada pengembangan terapi antipenuaan/.

"Penyelidikan menunjukkan bahwa tingkat pemulihan adalah tanda penting penuaan yang dapat memandu pengembangan obat untuk memperlambat proses dan memperpanjang rentang kesehatan." - komentar David Sinclair, profesor genetika Harvard Medical School.

"Penelitian dari Gero secara mengejutkan sampai pada kuantifikasi serupa dari ketahanan manusia - biomarker penuaan yang diusulkan - berdasarkan dua jenis data yang sangat berbeda: parameter tes darah di satu sisi dan tingkat aktivitas fisik yang direkam oleh perangkat yang dapat dikenakan di sisi lain. Saya Saya sangat senang melihat bagaimana Data Kesehatan yang Dibuat Orang, termasuk data dari perangkat komersial yang dapat dikenakan, dapat membantu menciptakan profil kesehatan individu memanjang yang akan berperan penting untuk menjelaskan fenomena kesehatan skala seumur hidup, seperti penuaan." - komentar Luca Foschini, Co-founder & Chief Data Scientist di Evidation Health.

Para penulis mengkarakterisasi dinamika parameter fisiologis pada skala waktu umur manusia dengan satu set minimal dua parameter. Yang pertama adalah nilai instan, sering disebut sebagai usia biologis, dan dicontohkan dalam karya ini oleh Dynamic Organism State Index (DOSI). Kuantitas dikaitkan dengan stres, gaya hidup dan penyakit kronis dan dapat dihitung dari tes darah standar.

Parameter lain - ketahanan - baru dan mencerminkan sifat dinamis dari fluktuasi keadaan organisme: ini menginformasikan seberapa cepat nilai DOSI kembali ke norma dalam menanggapi tekanan.

Perubahan terkait usia dalam parameter fisiologis dimulai sejak lahir. Namun, berbagai parameter berubah dengan cara yang berbeda pada tahap kehidupan yang berbeda, lihat, misalnya, karya sebelumnya oleh penulis yang sama yang diterbitkan di Penuaan AS pada 2018).

Data dari Komunikasi Alam pekerjaan menunjukkan bahwa ada perbedaan yang baik antara fase pertumbuhan (kebanyakan selesai pada usia 30 dan mengikuti teori pertumbuhan universal oleh Geoffrey West dan penuaan. Pada 40+ tahun, penuaan memanifestasikan dirinya sebagai lambat (linier, sub-eksponensial) penyimpangan indeks fisiologis dari nilai referensi mereka.

Seberapa sering seseorang harus mengukur usia biologis?

Parameter fisiologis secara alami tunduk pada fluktuasi di sekitar beberapa tingkat keseimbangan. Kadar glukosa naik dan turun setelah makan, jumlah jam tidur sedikit berbeda setiap hari. Namun, seseorang dapat mengumpulkan kumpulan data longitudinal, yaitu serangkaian pengukuran semacam itu untuk orang yang sama, dan mengamati bahwa tingkat rata-rata berbeda antar individu. Ketahanan juga memerlukan pengukuran berulang, karena seseorang perlu tahu persis kapan pemulihan dicapai untuk menghitung ketahanan.

Yang penting, ketahanan juga memberikan panduan yang nyaman tentang seberapa sering pengukuran berulang harus dilakukan. Sebagai aturan praktis, periode pengamatan yang diperlukan untuk penentuan bioage yang kuat harus terdiri dari beberapa peristiwa stres dan pemulihan. Untuk individu yang paling sehat, periode pengamatan seperti itu akan mencapai beberapa bulan dan harus meningkat seiring bertambahnya usia. Selama waktu itu, penentuan bioage yang kuat akan membutuhkan beberapa titik data per waktu pemulihan, yang idealnya adalah satu pengukuran dalam beberapa hari.

Teknologi yang dapat dipakai ikut bermain

Pada tahun 2021, satu-satunya cara praktis untuk mencapai tingkat pengambilan sampel yang tinggi (sekali per hari atau lebih baik) adalah dengan menggunakan data sensor seluler/perangkat yang dapat dikenakan.

Di makalah lain, penulis berfokus pada data sensor yang dapat dikenakan/seluler. Mereka telah membangun "DOSI yang dapat dipakai", yang mereka sebut GeroSense dan melaporkan uji validasinya di Pyrkov et al. Aging (Albany NY) 13.6 (2021): 7900. GeroSense dapat digunakan untuk menghitung ketahanan. Studi populasi menunjukkan bahwa jumlah individu yang menunjukkan tanda-tanda hilangnya ketahanan meningkat secara eksponensial dengan bertambahnya usia dan berlipat ganda setiap 8 tahun pada tingkat yang sesuai dengan hukum kematian Gompertz (pengamatan oleh B. Gompertz dari tahun 1827, yang mengamati untuk pertama kalinya bahwa semua penyebab angka kematian berlipat ganda setiap 8 tahun).

Gero adalah perusahaan biotek berbasis data yang menerapkan alat AI/ML modern ke data biomedis longitudinal besar untuk memahami penuaan dan penyakit utama.

Model Gero AI/ML berasal dari fisika sistem dinamis yang kompleks. Kami telah mempresentasikan pendekatan unik kami dalam Perbatasan dalam Genetika (Fedichev 2018, Perbatasan dalam genetika 9:483). Kami menggabungkan potensi jaringan saraf dalam dengan model fisik untuk mempelajari kesehatan manusia sebagai proses yang dinamis. Dalam hubungannya dengan data genetika berkualitas tinggi, kami menghasilkan model penjelasan kuantitatif (alias teori) penuaan dan penyakit kompleks, serta hipotesis target obat aksi.

Gero melakukan penelitian berkualitas tinggi bekerja sama dengan Harvard Medical School, Massachusetts Institute of Technology, University of Edinburgh, National University of Singapore, Moscow Institute of Physics and Technology, dan Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Perusahaan adalah kontributor reguler untuk jurnal peer-review.

Gero telah mengembangkan kerangka kerja unik "GeroSense" untuk pemantauan harian usia biologis yang berkelanjutan berdasarkan aliran data sensor seluler dan perangkat yang dapat dikenakan. "GeroSense" menyediakan pemantauan usia biologis di aplikasi iPhone gratis kami.

Gero encourages using "GeroSense" via web API for monitoring of anti-aging and pro-longevity effects of therapies as well as lifestyle choices, physical activities, diets, food supplements, recommended by health/fitness and wellness apps (see https:/ / techcrunch. com/ 2021/ 05/ 07/ longevity-startup-gero-ai-has-a-mobile-api-for-quantifying-health-changes/ ).

Gero didanai oleh juara AI, termasuk pendiri AIMATTER (baru-baru ini diakuisisi oleh Google). Pada tahun 2019 dan 2021, Gero juga dinobatkan sebagai salah satu perusahaan terkemuka dalam kecerdasan buatan dalam perpanjangan hidup bersama dengan Google dan IBM.

About Roswell Park Comprehensive Cancer Center

Roswell Park Comprehensive Cancer Center is a community united by the drive to eliminate cancer's grip on humanity by unlocking its secrets through personalized approaches and unleashing the healing power of hope. Founded by Dr. Roswell Park in 1898, it is the only National Cancer Institute-designated comprehensive cancer center in Upstate New York. Pelajari lebih lanjut di http://www. roswellpark. org, or contact us at 1-800-ROSWELL (1-800-767-9355) or [email protected]

Penafian: AAAS dan EurekAlert! tidak bertanggung jawab atas keakuratan rilis berita yang diposting ke EurekAlert! oleh lembaga yang berkontribusi atau untuk penggunaan informasi apa pun melalui sistem EurekAlert.


Living by the clock: The science of chronobiology

The clock never seems to stop. Every day, it seems, we're fighting it: rushing to get to work, getting errands done, catching whatever sleep we can. There's never enough time to do what we need or want to do, and just when we almost seem to get caught up on the weekends or our days off, the clock keeps going and the merry-go-round starts all over again.

That's life for most people in our hectic 21st-century society. Undoubtedly, most of us have occasionally cursed creators of the merciless work schedules, keepers of the deadlines, masters of the timebound obligations by which our economy and society continuously operate. But as arbitrary as they may sometimes seem, clocks, calendars, and schedules aren't an invention of humans. Clocks – mechanisms to track and mark the passage of time – are an integral and indispensable part of life on Earth, from the simplest and most primitive one-celled organisms all the way to human beings.

The study of how biological clocks work to control and regulate almost every function of life is called chronobiology. It's a rich discipline encompassing a broad range of sciences, synthesizing their techniques and viewpoints in new and exciting ways. And almost without even trying to, the University of Pennsylvania has become one of the world's leading centers of chronobiology, with cutting-edge research that involves almost every one of Penn Medicine's science departments and several departments of its hospitals.

Chronobiology, says Amita Sehgal, "basically refers to the process by which organisms time physiology and behavior, so that everything takes place in a rhythmic fashion."

"Chronobiology is biological timing," says Amita Sehgal, Ph.D., professor of neuroscience and a Howard Hughes Medical Institute Investigator. "It basically refers to the process by which organisms time physiology and behavior, so that everything takes place in a rhythmic fashion." The persistent rhythms of life, the body clocks that control when you wake, sleep, eat, digest food, and perform nearly every other function of a living organism, are all the province of chronobiology.

Although humans have always been at least subliminally aware of how their own bodies and other life forms are affected by natural rhythms such as the day-night cycle, the seasons, and the tides, science paid little attention to such phenomena for most of human history. In the 18th century, curious types such as Swedish naturalist Carl Linnaeus and French astronomer Jean-Jacques d'Ortous de Mairan noted how certain plants responded to different times of day or observed how the behavior of animals varied with light and dark. But no one entertained the idea of an actual biological clock within the body. Perhaps it was because natural rhythms are so all pervasive and, well, natural, they were simply taken for granted – or it may be that even as Enlightenment science seemed to increasingly reveal the workings of a mechanistic, clockwork universe guided by Newtonian physics, the notion of people under the control of a clock seemed unnatural, even somehow blasphemous.

By the 20th century, however, it had become clear that there were important connections between the ticking of the clock and the workings of life, even within our own bodies. Scientists discovered that blood pressure varies naturally by time of day and began to think about issues such as sleep, hormonal cycles, and work schedules, especially as industrialization and the modern age ushered in a 24-hour society dependent on shift work.

Still, chronobiology didn't begin to be recognized as a legitimate field of scientific study until around the 1960s, with the work of scientists such as Franz Halberg at the University of Minnesota, who coined the term "circadian" (meaning a 24-hour period), and Colin Pittendrigh at Princeton and Stanford, who organized the first dedicated scientific symposium on biological clocks at Cold Spring Harbor Laboratory in 1960. Halberg, Pittendrigh, and their colleagues helped to lay much of the foundations of chronobiology, weaving together different strands of inquiry from biology, psychology, and genetics.

Like many other interdisciplinary sciences arising from the intersection of more traditional fields, however, the nascent field still had trouble being taken seriously. "Back in the late '80s, a colleague of mine at Dartmouth, one of the premier circadian people, wrote a grant on circadian rhythms and one of the reviewers called it the field of 'spoon bending,'" notes Sehgal. "It was viewed as 'soft' science, it was not hard science, it was something that psychologists did." That finally changed when new techniques began to reveal the actual workings of biological clocks at the neurological and especially the molecular level – showing that they're much more complex and important than previously believed. "It wasn't until we started finding genes and molecules that people took it seriously."

"When I went to medical school, what I was taught was that the body had a clock, and the clock was in this part of the brain called the suprachiasmatic nucleus or SCN," recalls Mitchell Lazar, M.D., Ph.D., the Sylvan H. Eisman Professor of Medicine and director of the Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism. "And the way we interact with our environment was that light hits our retina, which is part of the brain, the retina sends a neural signal to the SCN that more or less says it's light out or it's not light out. That helps to entrain the clock in the SCN, and then through the peripheral nervous system and the nerves, the SCN tells the rest of the body what time it is, so it's coordinated. That was the old model."

In essence, rather than being ruled by one big clock whose bell tolls throughout the entire organism, every living thing is a clock shop, containing a multitude of timepieces ticking away in unison – but not always in synchronization.

But it's not that simple. The SCN, about the size of a grain of rice and located in the middle of the brain in the hypothalamus just above the optic nerves, is indeed the neurological master clock in humans, governing the circadian rhythms that comprise the most important biological time cycle. Wired into the optic nerve, the SCN gets its cues about light and dark from the light receptors in the retina of the eye, then sends this information on to the pineal and pituitary glands and other parts of the hypothalamus. Hormones such as melatonin and cortisol are then released into the bloodstream to control physiological and behavioral responses such as body temperature and blood pressure, among many others.

Yet the SCN isn't the only clock in your body. In fact, virtually every one of your cells contains a molecular clock that controls its functioning and interactions with other cells and tissues. The same is true of essentially all other living things, down to the simplest and most primitive one-celled organisms like cyanobacteria. In essence, rather than being ruled by one big clock whose bell tolls throughout the entire organism like Big Ben in the streets of London, every living thing is a clock shop, containing a multitude of timepieces ticking away in unison – but not always in synchronization.

Just as rhythm is a fundamental part of music, it's also an essential part of life. But while it's quite possible to have music without rhythm, life is impossible without the presence of regular, recurring time cycles. There's the familiar 24-hour circadian cycle, which can be divided into diurnal (daytime), nocturnal (nighttime), or crepuscular (twilight) periods. But living things also follow other cycles: infradian (longer than one day), such as the human menstrual cycle or the migration patterns of some animals ultradian (shorter than a day), such as sleep periods and even cycles tuned to the ebb and flow of the tides. All living things dance to a variety of rhythms.

Those rhythms and the clocks that keep them are not arbitrary or random but are an inevitable result of our evolution on this particular planet. "It's a robust biology that evolved as a function of Earth's rotation on its axis relative to a star every 24 hours," explains David Dinges, Ph.D., chief of the Division of Sleep and Chronobiology in the Department of Psychiatry and associate director of the Center for Sleep and Circadian Neurobiology. Ultimately, he says, "chronobiology is based on orbital mechanics." If we ever discover life on another planet with a different orbital period and different days and months and years, that life will move to those rhythms, its biological clocks set to an entirely different time from our own.

Just as the elements that make up our bodies were once forged millions of years ago inside the hearts of exploding stars, we live by the rhythms of our planet and star. As Dinges puts it, "It's such a fundamental area of what it means to be a life form on Earth that it's difficult to imagine it not being involved in key ways to how we maintain our energy equation, our input-output equation, and therefore our health."

As Penn researchers are discovering, that elemental connection between our biological origins on Earth and how we live and thrive concerns far more than when we sleep or when we get hungry. When things are out of sync or out of communication, the rhythms of life and health can be fundamentally disrupted.

The illustration conceptualizes the expanded clock gene network, showing clock-influencing genes that are involved in a large number of biological processes. Dozens of molecular pathways are functionally interconnected with clock function and vice versa. Credit: John Hogenesch

The 24-hour circadian cycle is the most important, because by definition it's the one we deal with every day. Sehgal has spent her career probing the molecular basis for that cycle, the so-called molecular clock, and how it triggers the need for sleep. She's managed to find some important pieces of the puzzle, including one of the genes involved in the molecular clock, and has identified some crucial signaling pathways that drive the circadian cycle.

"I got into this field when I was a postdoctoral fellow at Rockefeller University, where we discovered the second animal circadian rhythm gene," she says. "There was only one known in animals before that." That was back in 1994, after which, she explains, "the field sort of took off. Mammalian homologues were found and the mechanisms started being worked out."

Much of Sehgal's research involves the trusty fruit fly, Drosophila melanogaster. Although flies can't close their eyes like humans (nor do they dream, as far as we know), they sleep just the same, and Sehgal's lab has used the Drosophila model to find two genes also present in humans, timeless and period, that regulate the 24-hour cycle of rest and activity cycle and how the cycle is reset by light.

Sehgal found that it was the levels of the timeless protein that varied with light and darkness. "The mechanism by which the clock resets in response to light is through reducing levels of the timeless protein. The protein's levels are high at night, low during the day. For many years people had known that if you shine light at night, you reset your clock." Meanwhile, the PER protein sets the length of the cycle. By tweaking the PER gene, Sehgal was able to actually alter the 24-hour circadian rhythm of the molecular clock to a 19-hour cycle. The experiment proved that, while it can be affected by light, the circadian clock is ultimately a genetic mechanism.

"In all species now where mechanisms regarding the response to clock have been identified, it's always a change in the levels of what we call a clock component, one of these gene products," she explains. "Circadian rhythm by definition is something that can persist in the absence of environmental cues. So if something goes up and down with a 24-hour rhythm in a light and dark cycle, it's not necessarily a circadian rhythm, because it could be driven by light. Circadian rhythms have to persist in constant darkness. However, they can be reset by light, and they usually are synchronized to your environment, which is why you suffer from jet lag when you go from one time zone to another."

As David Dinges points out, "Food intake, heat retention, heat loss – these are part of the body's basic energy regulation and then behavioral activity. And the circadian system regulates all of these."

While the genetic mechanisms are complex and still not fully understood, it's not too surprising to think that something like our sleep and waking patterns would be intimately tied into biological clocks. Surprises have come on other levels, however. Sehgal notes that "in the past 10-12 years [it's become clear] that clocks are not restricted to the brain. There are clocks in many different body tissues, be it flies or mammals. So there's a clock in the liver, there's a clock in the kidney, there's a clock in the pancreas, and they're controlling local tissue specific functions. The fact that so many processes are rhythmic is something else that's been somewhat surprising. The extent of circadian regulation was not known until we actually realized there are clocks everywhere and then started looking more carefully and realizing that genes are cycling everywhere."

That discovery leads into the next surprise, which has been the increasing synergy that researchers are uncovering between body clocks and other vital biological processes that involve eating, fertility, metabolism, and maintaining the body's equilibrium. "About 10 years ago, using DNA arrays, we and other groups estimated that about 10 percent of genes in the body were under clock control," says John Hogenesch, Ph.D., associate professor of pharmacology in the Institute for Translational Medicine and Therapeutics at Penn. "Since then we've redone the studies with more sophisticated technology and experimental design, and now we're finding that over a third of the components of your genome, including more than half of all drug-response pathways, are clock-controlled. I think that reinforces what clock biologists have felt all along, which is that probably at least a third if not more of our physiology and metabolism is under either direct or indirect regulation by the clock."

As Dinges points out, "Food intake, heat retention, heat loss – these are part of the body's basic energy regulation and then behavioral activity. And the circadian system regulates all of these."

But how do those clocks work to control so much activity? How do they communicate with each other and the organs and tissues under their purview? How does the SCN in the brain coordinate and synchronize it all? These are the questions that researchers such as Garret FitzGerald, M.D., chair of the Department of Pharmacology and director of the Institute for Translational Medicine and Therapeutics, are investigating. He's found that communication between the SCN master clock and the body's peripheral clocks isn't just one way. "I've used the example of an orchestra," he says. "In an orchestra, the guy with the stick obviously communicates to the people playing the various instruments, he's the master clock. But his behavior is conditioned to some degree on the behavior of the person playing the oboe. And furthermore we have evidence now that peripheral clocks talk to each other as well. So the guy playing the violin is influenced by the guy playing the oboe. The dominant paradigm is the master clock, but it's a lot more complicated than that. And just like the guy playing the oboe, these peripheral clocks also have the capacity for autonomous behavior."

Garret FitzGerald and his team have been "very interested in the degree to which gene variation in clock genes may contribute particularly to cardiovascular dysfunction and also to the metabolic syndrome."

FitzGerald is particularly curious about the role of clocks in regulating metabolism. "We're obviously very interested in the degree to which gene variation in clock genes may contribute particularly to cardiovascular dysfunction and also to the metabolic syndrome, which obviously is intimately linked to cardiovascular dysfunction," he says. Previous work by his laboratory isolated the cardiovascular clock and showed how it controls variations in blood pressure over time. "And when we went to look at the genes that oscillated in the aorta and that would be under the control of the clock, we were amazed to find that they fell into very discrete functional cassettes: carbohydrate metabolism, lipid metabolism, dipocyte maturation, and vascular integrity. And they're the elements that are disordered in metabolic syndrome. So here was for the first time a mechanistic integrator of the very discrete phenotypic expressions of metabolic syndrome. We went on from that to show that the clock played a very big role in carbohydrate metabolism."

Most recently, FitzGerald found a link between disruption of the clock and obesity – and, even more interesting, evidence that just as the master clock in the SCN directs the other clocks throughout the body, those peripheral clocks can also direct the SCN. Using his orchestra analogy, it's as if the oboist takes over the baton from the conductor in the middle of the symphony. When FitzGerald deleted an important clock gene called Bmal1 in fat cells of mice, the SCN's own clock was disrupted. "We showed that this altered the signaling of lipids in the plasma that went through to the feeding centers in the brain to alter behavior in a way that resulted in obesity." The findings are consistent with previously well-established correlations between night shift work and sleep disorders with a higher risk for obesity and metabolic disorder.

Another component of the molecular clock with a connection to metabolism is a molecule called Rev-Erb, which exists in two forms (Rev-ErbA and Rev-ErbB). They are part of a family of molecules known as nuclear receptors which are master regulators of metabolism and development. Lazar notes that when he discovered Rev-Erb back in 1989, "it was an orphan, meaning that we really didn't know what it did. For many years my lab was studying it from the point of view of an interesting molecule that must have a function and we'd really like to know what it is."

Then another group in Switzerland discovered a strong correlation between variations of Rev-Erb levels and circadian rhythms, which led Lazar's lab to focus on just how Rev-ErbA and B fit into the molecular clock. They found that variations in the levels of Rev-Erb with the circadian cycle affected lipid synthesis in the liver. Disruption of Rev-Erb led to a dramatic increase in liver fat in mouse models. "These studies really for the first time dramatically demonstrate an epigenetic control of metabolism that's circadian and has physiological significance, because fat in the liver can be both a cause and effect of diabetes and it can also be a problem in terms of the liver itself," Lazar points out, adding that fatty liver is the second-most common reason for liver transplants.

John Hogenesch views the clock functions in multicellular organisms "as a way to temporally separate incompatible biochemistries. For example, you can't have oxidative and reductive reactions occurring in the same place and time."

As vitally important as all these natural clockworks may be to human life and all other organisms that have evolved on our planet, why did they arise in the first place? Why is it necessary to have any sort of built-in clock mechanisms?

Albert Einstein once observed that "the only reason for time is so that everything doesn't happen at once." Hogenesch, who spends his time studying genetic clocks and the various physiological processes they control, tends to agree. "The way I like to think about it is, the clock functions in multicellular organisms as a way to temporally separate incompatible biochemistries. For example, you can't have oxidative and reductive reactions occurring in the same place and time. Tissues allow you to separate them by place, but the clock allows you to temporally organize things in a way that's more efficient. So the evolution of clocks may date back to needing to do these various chemical functions. In ancient organisms not having multiple tissues, temporal organization was the only way to do it."

Whatever the reason for our biological clocks and whatever many functions they may perform, it's quite clear that messing with them is never a good idea. According to Dinges, "Chronobiology is a hardwired, fairly inflexible biology, and yet social and economic systems of modern humans provoke it constantly." Anyone who's experienced jet lag, worked on a swing shift, or just missed a night or two of sleep can attest to that. "Sleep loss is only one piece of that provocation," Dinges adds. "Other pieces are this disturbed timing and ingestion of food at the wrong time which can make you fatter faster. It may also make you more likely to be chronically sleep deprived and therefore less safe and less able to be alert. And then there are other unintended consequences we don't understand. There is evidence from the World Health Organization of higher rates of cancer – breast and prostate – with night-shift work."

One aim of chronobiology, aside from simply understanding the whys and wherefores of our inner clocks, is to find ways to better adapt to and live with the inevitable disruptions that modern life imposes upon our natural and ancient biological rhythms. Dinges is working to develop mathematical models to better predict human circadian timing with an eye toward achieving greater harmony between nature and necessity. "These models are increasingly being used and looked at and evaluated and deployed in regulated industries around the world, industries where governments historically have regulated how many hours you can work – trucking, aviation, mining. And we're seeing that these models can help predict when workers are going to be at greater risk or which schedules are less dangerous or less problematic than other schedules."

Sehgal notes that a better understanding of the workings of the molecular clock and how it influences behavior and metabolism could also lead to drugs that could ease jet lag and the symptoms of sleep deprivation. The work of FitzGerald, Hogenesch, and Lazar on how clocks influence metabolism and other essential functions of the body could also have wide-ranging therapeutic implications. "For example, if we disable the clock, we have in mice a syndrome of accelerated aging, which suggests that sufficient clock function is very relevant to our biological equipoise," FitzGerald explains. "We know even from studies of humans that many of our hormones cycle through the day, and as we get older, those rhythms lose time before they eventually peter out. So I think there's a lot of interest in how clock dysfunction might contribute to aging and how that dysfunction is associated with so-called oxidative stress." FitzGerald also notes that the efficacy of drugs could also be improved by achieving greater harmony with the body's timekeeping: "It's been known for decades that time of day can substantially influence the kinetics of how drugs are broken down and eliminated. If you give the same drug at a different time of day, you may get very different drug levels, and therefore different responses. Despite that knowledge, it's remarkable how little it's influenced clinical practice."

By its very nature, because it involves so many different facets of life at their basic functional levels, chronobiology has developed as a decidedly interdisciplinary science. From a discipline that was once considered little more than "spoon bending," something soft and fuzzy and perhaps only just slightly more dignified than ESP research, it has blossomed into a vital field encompassing molecular biology, physiology, endocrinology, neurology, genetics, psychiatry, sleep studies – even astronomy, when one considers the cosmic origins of the biological clock. "It's so pervasive that's there's no one scientific society or group where you can see all this," Dinges observes. "You actually have to go to many meetings to see people working on this at many different levels. It reflects the many ways in which this system needs to be understood and probed and dissected and modeled."

Sehgal elaborates: "To some extent the interdisciplinary nature helps in figuring things out. You go to a meeting and there's going to be people studying cyanobacteria and people studying mice and flies and people studying humans, the whole gamut. The interdisciplinary nature has helped move it ahead."

The field's need for intellectual diversity and a range of different scientific viewpoints has made Penn a hotbed of chronobiological discovery. "I think it's a little bit accidental and a little bit because Penn is such a great place for collaborations," says Lazar. "We all have different angles that we take, which is good, we wouldn't want to be doing the exact same things. But it's very complementary. I think it's safe to say there's no internal competition here, which is really a fantastic aspect of this."

As Hogenesch puts it, "It highlights the incredible breadth and depth of researchers and research we have at Penn. I think it's a point of pride for our clock and sleep community here, the sheer excellence of the people here and how collaborative everyone is."

The questions of chronobiology are as intricate and varied as the pieces of a clock – the gears, the springs, the screws – and Penn scientists are working to put all the pieces together. We may not be able to escape the clocks that mark the moments of our lives, but we can learn to better harmonize with their rhythms.


Study finds dopamine, biological clock link to snacking, overeating and obesity

During the years 1976 through 1980, 15% of U.S. adults were obese. Today, about 40% of adults are obese. Another 33% are overweight.

Coinciding with this increase in weight are ever-rising rates of heart disease, diabetes, cancer and health complications caused by obesity, such as hypertension. Even Alzheimer's disease may be partly attributable to obesity and physical inactivity.

"The diet in the U.S. and other nations has changed dramatically in the last 50 years or so, with highly processed foods readily and cheaply available at any time of the day or night," Ali Güler, a professor of biology at the University of Virginia, said. "Many of these foods are high in sugars, carbohydrates and calories, which makes for an unhealthy diet when consumed regularly over many years."

In a study published Thursday in the journal Biologi Saat Ini, Güler and his colleagues demonstrate that the pleasure center of the brain that produces the chemical dopamine, and the brain's separate biological clock that regulates daily physiological rhythms, are linked, and that high-calorie foods -- which bring pleasure -- disrupt normal feeding schedules, resulting in overconsumption. Using mice as study models, the researchers mimicked the 24/7 availability of a high-fat diet, and showed that anytime snacking eventually results in obesity and related health problems.

Güler's team found that mice fed a diet comparable to a wild diet in calories and fats maintained normal eating and exercise schedules and proper weight. But mice fed high-calorie diets laden with fats and sugars began "snacking" at all hours and became obese.

Additionally, so-called "knockout" mice that had their dopamine signaling disrupted -- meaning they didn't seek the rewarding pleasure of the high-fat diet -- maintained a normal eating schedule and did not become obese, even when presented with the 24/7 availability of high-calorie feeds.

"We've shown that dopamine signaling in the brain governs circadian biology and leads to consumption of energy-dense foods between meals and during odd hours," Güler said.

Other studies have shown, Güler said, that when mice feed on high-fat foods between meals or during what should be normal resting hours, the excess calories are stored as fat much more readily than the same number of calories consumed only during normal feeding periods. This eventually results in obesity and obesity-related diseases, such as diabetes.

Speaking of the modern human diet, Güler said, "The calories of a full meal may now be packed into a small volume, such as a brownie or a super-size soda. It is very easy for people to over-consume calories and gain excessive weight, often resulting in obesity and a lifetime of related health problems.

"Half of the diseases that affect humans are worsened by obesity. And this results in the need for more medical care and higher health care costs for individuals, and society."

Güler said the human body, through thousands of years of evolution, is hard-wired to consume as much food as possible as long as it's available. He said this comes from a long earlier history when people hunted or gathered food and had brief periods of plenty, such as after a kill, and then potentially lengthy periods of famine. Humans also were potential prey to large animals and so actively sought food during the day, and sheltered and rested at night.

"We evolved under pressures we no longer have," Güler said. "It is natural for our bodies as organisms to want to consume as much as possible, to store fat, because the body doesn't know when the next meal is coming.

"But, of course, food is now abundant, and our next meal is as close as the kitchen, or the nearest fast-food drive-through, or right here on our desk. Often, these foods are high in fats, sugars, and therefore calories, and that's why they taste good. It's easy to overconsume, and, over time, this takes a toll on our health."

Additionally, Güler said, prior to the advent of our electricity-powered society, people started the day at dawn, worked all day, often doing manual labor, and then went to sleep with the setting of the sun. Human activity, therefore, was synchronized to day and night. Today, we are working, playing, staying connected -- and eating -- day and night. This, Guler said, affects our body clocks, which were evolved to operate on a sleep-wake cycle timed to daytime activity, moderate eating and nighttime rest.

"This lights-on-all-the-time, eat-at-any-time lifestyle recasts eating patterns and affects how the body utilizes energy," he said. "It alters metabolism -- as our study shows -- and leads to obesity, which causes disease. We're learning that when we eat is just as important as how much we eat. A calorie is not just a calorie. Calories consumed between meals or at odd hours become stored as fat, and that is the recipe for poor health."

The National Institute of General Medical Sciences and University of Virginia Brain Institute funded the research.


Tonton videonya: Mokume Gane պոլիմերային կավի տեխնիկա (Februari 2023).